Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-06-14

9. Prognos

9.1 Överlevnad i olika stadier

FIGO-rapporten från 2006 redovisar data från 37 länder och 93 olika centrum, och omfattar mer än 15 000 kvinnor som behandlats 1999–2001 på grund av cervixcancer. Metaanalysen omfattar alla stadier och behandlingsmodaliteter (107). De patienter som är inkluderade har behandlats vid många centrum med olika resurser, men styrkan i rapporten är det stora antalet. Siffrorna behöver dock tolkas med viss försiktighet p.g.a. selektion och ofullständig täckning, att data delvis kommer från innan radiokemoterapi infördes generellt och innan de senaste 10–15 årens utveckling av adaptiv bildbaserad brachyterapi. Därutöver anger siffrorna total överlevnad (overall survival, OS) och inte cancerspecifik överlevnad.

Siffrorna anger andelen i procent.

Stadium

1 år

2 år

3 år

4 år

5 år

IA1

100

99

98

98

98

IA2

99

97

95

95

95

IB1

98

95

93

91

90

IB2

96

88

82

79

76

IIA

96

88

82

77

73

IIB

92

80

73

70

66

IIIA

77

60

54

45

40

IIIB

80

60

51

46

42

IVA

52

35

28

23

22

IVB

42

23

16

13

9

Stadium är den viktigaste faktorn för att kunna förutsäga överlevnad och speglar väl sjukdomens aggressivitet och utbredning. Risken för att dö i cervixcancer jämfört med stadium IB är nästan tre gånger för stadium IIB, fem gånger för stadium III och 10–20 gånger för stadium IV.

Överlevnad i olika stadier som primäropererats där lymfkörtlarna var negativa (siffrorna anger andelen i procent)

Stadium

1 år

2 år

3 år

4 år

5 år

IA1

100

100

99

99

99

IA2

99

99

99

99

99

IB1

99

98

97

95

95

IB2

98

95

91

90

88

IIA

98

96

94

91

87

IIB

96

91

88

84

77

Tillsammans med stadium är lymfkörtelstatus viktigast för prognos. Negativa lymfkörtlar innebär bättre överlevnad i alla stadier. Se vidare avsnitt 9.2.2 Spridning av cancer till lymf- och blodkärl (LVI, LVSI).

Överlevnad i olika stadier som primäropererats där lymfkörtlarna var positiva (siffrorna anger andelen i procent)

Stadium

1 år

2 år

3 år

4 år

5 år

IA1

90

90

69

69

69

IA2

100

100

85

85

85

IB1

98

91

88

85

78

IB2

97

88

74

70

61

IIA

97

87

79

70

70

IIB

91

78

71

71

67

Siffrorna i de tidigaste stadierna (främst IA1) måste tolkas med försiktighet p.g.a. få fall (1,5 % av alla i stadium IA1). Vid stadium IB1 är risken för att dö tre gånger så stor om körtlarna är positiva.

5-årsöverlevnad i olika stadier som primäropererats uppdelat på lymfkörtelstatus (siffrorna anger andelen i procent) 

Stadium

Totalt

LN-negativa

LN-metastaser

IA1

97

99

69

IA2

96

99

85

IB1

89

95

78

IB2

74

88

61

IIA

79

87

70

IIB

72

77

67

 

 

Överlevnad i alla stadier vid olika histologi efter 1 till 5 år (siffrorna anger andelen i procent) 

Histologi

1 år

2 år

3 år

4 år

5 år

Skivepitel

91

81

76

73

71

Adenocarcinom

91

82

77

72

69

Adenoskvamös

86

75

69

67

64

Klarcellig

83

71

70

66

56

Stadium för stadium ses ingen större skillnad i överlevnad mellan patienter som har skivepitelcancer eller adenocarcinom, men totalt har adenocarcinom ändå en något sämre överlevnad än skivepitelcancer, vilket kan hänga samman med den ökade risken för (lokoregional) lymfkörtelmetastasering vilket inte framgår av stadium. Se vidare avsnitt 9.2.3 Histologi.

 

Överlevnad i olika åldersgrupper för stadium I (siffrorna anger andelen i procent) 

Ålder

1 år

2 år

3 år

4 år

5 år

15–29

96

91

88

86

85

30–39

98

95

92

90

89

40–49

99

96

94

93

91

50–59

96

95

92

89

87

60–69

97

94

89

87

86

70–79

95

89

86

83

81

80 +

89

80

70

68

57

Kvinnor över 80 år har en klart sämre prognos vilket överensstämmer med de flesta maligniteter, men däremot ser man inte att yngre har en bättre överlevnad än medelålders, vilket författarna tolkar som att cervixcancer har samma biologi oavsett ålder. Siffrorna för kvinnor < 30 år är baserade på få individer, varför försiktighet uppmanas vid tolkning. En tolkning av den sämre överlevnaden i den högsta åldersgruppen är att dessa inte kan erbjudas lika omfattande terapi som de yngre åldersgrupperna och ofta diagnosticeras i ett mer avancerat stadium än i de yngre ålderskategorierna. 

 

Multivariat analys stratifierade efter ålder, histologi, tumörstorlek och lymfkörtelmetastaser

HR (95% CI)

 

Stadium I

Stadium II

Stadium III

Stadium IV

Ålder

 

 

 

 

<50

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

≥50

1,4 (1,2-1,7)

1,0 (0,9-1,1)

1,0 (0,9-1,2)

1,0 (0,9-1,3)

Histologi

 

 

 

 

Skivepitelcancer

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

Adenocarcinom

1,9 (1,6-2,4)

1,4 (1,1-1,7)

1,5 (1,2-1,9)

1,5 (1,1-2,0)

Tumörstorlek

 

 

 

 

≤4cm

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

>4cm

2,0 (1,5-2,8)

1,6 (1,4-1,8)

1,4 (1,2-1,7)

1,2 (0,9-1,6)

Lymfkörtelmetastaser

 

 

 

 

Nej

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

Ja

3,8 (3,0-4,9)

2,4 (1,8-3,2)

1,5 (0,9-2,7)

1,4 (0,5-3,5)

 

 

 

9.2 Prognostiska faktorer

Oberoende prognostiska faktorer är stadium och spridning till lymfkörtlar, samt neuroendokrin småcellig cancer, där den histologiska diagnosen i sig medför sämre överlevnad. Övriga faktorer är av betydelse men är inte entydigt oberoende. Det har nyligen publicerats ett nomogram för kombinationer av negativa prognostiska faktorer (FIGO-stadium, tumörstorlek, ålder, histologisk subtyp, lymfkörtelmetastaser och parametrieengagemang) (108), till stöd för valet av behandlingsstrategi, uppföljning och patientinformation, men detta behöver utvärderas i framtida studier.

De viktigaste faktorerna för att kunna förutsäga risken för recidiv och överlevnad är stadium, spridning till lymfkörtlar och storlek på tumören. Femårsöverlevnaden minskar stadium för stadium från nästan 100 % för stadium IA1 till knappt 10 % för stadium IVB (107). 

9.2.1 Spridning till lymfkörtlar

Spridning till lymfkörtlar är en etablerad prognostisk riskfaktor (109-112). Förekomsten av lymfkörtelmetastaser ökar med stadium, och rapporteras vid systematisk kirurgisk kartläggning vara 12–22 % i stadium IB, 10–27 % i stadium IIA och 34–46 % i stadium IIB (113) och ökar vid ökad tumörstorlek (114-116). Överlevnaden efter 5 år i förhållande till antalet positiva lymfkörtlar (opererade stadier) är 91 % och 69 % vid 0 respektive 1–2 positiva körtlar (107). Fler körtlar (117-120), lokalisation (avseende längre avstånd till primärtumören; communis, paraaortalt) (121, 122) och extrakapsulär spridning (123) försämrar prognosen ytterligare. Se även avsnitt 9.2.4 Tumörstorlek.

 

9.2.2 Spridning av cancer till lymf- och blodkärl (LVI, LVSI)

LVSI (lymph vascular space involvement) är en omdiskuterad riskfaktor som i vissa studier har inneburit en sämre överlevnad (124). Förekomst av LVSI i en kon ökar med invasionsdjup och då ökar även sannolikheten för att det finns lymfkörtelmetastaser. I denna studie (n = 81) hade ingen i stadium IA1 metastaser i lymfkörtlarna (125).

LVSI-frekvensen ökar med större infiltrationsdjup, men är väl beskrivet även vid stadium IA1 där förekomsten av LVSI anges till 16 % samtidigt som förekomsten av lymfkörtelmetastaser utan LVSI är mindre än 1 % och med LVSI 8 % (126). Det finns en stor översiktsartikel där bara 3 av 25 artiklar beskrev LVSI som en oberoende riskfaktor och slutsatsen blir att det är tveksamt att ge adjuvant behandling enbart utifrån förekomsten av LVSI (127). Se vidare avsnitt 10.2.2 Postoperativ adjuvant behandling.

I en studie (n = 842, stadium IA1–IB1) där frekvensen av LVSI var 47 %, sågs i gruppen bestående av tumörer med invasionsdjup högst 10 mm, storlek högst 2 cm samt negativa körtlar, att 96 % var recidivfria efter 5 år oavsett LVSI-status. I denna grupp som opererades radikalt hade 0,6 % cancer i parametriet (128).

9.2.3 Histologi

Skivepitelcancer är den vanligaste histologiska typen och har sannolikt bättre prognos totalt än adenocarcinom (107). Detta är dock svårvärderat då även andra negativa prognostiska faktorer inverkar, t.ex. tumörstorlek och lymfkörtelmetastaser. Förekomsten av lymfkörtelmetastaser och fjärrmetastaser är högre vid adenocarcinom än skivepitelcancer (129), men lokoregional lymfkörtelmetastasering påverkar inte FIGO-stadium. Vid jämförelser då man försökt justera för detta ses ingen skillnad mellan skivepitel- och adenocarcinom i tidiga stadier (130-132). I en registerstudie med mer än 4 500 fall, fann man att kvinnor med adenocarcinom som inte spridit sig till lymfkörtlarna hade bättre överlevnad än kvinnor med skivepitelcancer. Däremot fann man att om spridning skett, så var överlevnaden bättre hos kvinnor med skivepitelcancer (119).

I en studie om 50 patienter med adenocarcinom med invasionsdjup ≤ 5 mm opererades dessa radikalt och hos 35 togs bägge adnexa bort och hos elva det ena. Elva patienter hade LVSI och tre av dessa hade positiva körtlar. De med positiva körtlar hade en tumör som var mer än 7 mm bred. Ingen av de äggstockar som togs bort hade metastaser och det fanns ingen tumör i något parametrium (133). Se även avsnitt 10.1.2.3 Salpingo-ooforektomi (SOE).

Adenoskvamös cancer har sannolikt sämre prognos, följt av andra mindre vanliga typer som klarcellscancer och odifferentierade tumörer (134). NEC (neuroendokrin småcellig cancer) utgör en högmalign tumör med signifikant sämre prognos; se avsnitt 10.6 Histologiska riskgrupper.

9.2.4 Tumörstorlek

Tumörstorlek i sig är korrelerat till FIGO-stadium, men har också beskrivits som en oberoende prognostisk faktor (114, 116, 135, 136). Betydelsen av tumörstorlek avspeglas i att FIGO ändrade stadieindelningen 1995 för stadium IB till uppdelning i stadium IB1 (≤ 4cm) och IB2 (> 4 cm) och 2009 delades stadium IIA på samma sätt i stadium IIA1 (≤ 4cm) och IIA2 (> 4 cm). Vissa studier talar för att det finns en prognostisk skillnad redan vid tumörstorlek ≤ 2 cm eller > 2 cm (116). 

Risken för lymfkörtelspridning är hög vid en tumörstorlek på 4 cm eller större (114, 116, 136). I studien av Horn och medarbetare (116) inkluderande 366 patienter med cervixcancer i stadium IB, sågs en signifikant högre förekomst av lymfkörtelmetastaser och recidiv vid ökande tumörstorlek: lymfkörtelmetastaser 

13,3 % vs. 23,4 % vs. 43,5 %, och recidiv 6,7 % vs. 18,8 % vs. 29,4 %, vid tumörstorlek ≤ 2cm, 2,1–4 cm respektive > 4 cm. 5-årsöverlevnaden (OS) minskade signifikant med ökande tumörstorlek (94,0 %, 85,1 % resp. 69,9 % vid tumörstorlek enligt ovan). Pelvina lymfkörtelmetastaser och tumörstorlek var oberoende prognostiska faktorer för både PFS och OS. 

I den andra studien av Horn och medarbetare (136) inkluderande 245 patienter med stadium IIA–IIB (primäropererade) hade 42,4 % lymfkörtelmetastaser vid tumörstorlek ≤ 4cm och 60,2 % vid tumörstorlek > 4 cm. Vid tumörstorlek > 4 cm ökade recidivrisken (RR 1,97 med 95 % CI 1,3–3,0). 5årig OS var 67,7 % vid tumörstorlek ≤ 4 cm och 49,5 % vid tumörstorlek > 4 cm, trots adjuvant terapi.

9.2.5 Ålder

Kvinnor över 80 år har en sämre prognos, men man ser inte att kvinnor under 50 har en bättre prognos än kvinnor i åldern 50–70 år, vilket talar för att tumörbiologin är densamma oavsett ålder (107). Äldre kvinnor har ofta ett högre stadium vid diagnos vilket inverkar på prognosen. Högre ålder med samtidig komorbiditet kan medföra ändrad behandling med betydelse för behandlingsresultatet.

 

9.2.6 Marginaler

Snäva kirurgiska marginaler är associerat till sämre överlevnad, men rekommenderad marginal är inte definierad utan varierar mellan olika studier. Inte heller i NCCN och ESMO Guidelines finns definitioner.

I samband med trachelektomi angavs att man i fryssnittet ville ha 8 millimeters marginal (137). 

Vid ett annat centrum nöjde man sig med en marginal om 3 mm på konen vid tumörer upp till 2 cm stora och med ett invasionsdjup om högst 10 mm. Laparoskopisk lymfkörtelutrymning gjordes, men ingen rekonisering eller trachelektomi. Mellan 1995 och 2010 behandlades 36 kvinnor så här. De med negativa körtlar följdes och man redovisar ett recidiv i en lymfkörtel (138).

En studie vad gäller marginal i vaginalmanschetten efter radikala hysterektomier visade att en marginal < 5 mm var förenad med stor risk för recidiv (N Estape 1998 PMID 9570971). I en annan studie fann man att < 5 mm marginal var associerat med andra riskfaktorer och det var först vid < 2 mm som den dåliga marginalen i sig var förenad med ökning av recidiv (139). Vi har i analogi med detta kommit fram till att den rekommenderade kirurgiska margianlen är 5 mm. Se vidare avsnitt 10.2.2 Postoperativ adjuvant behandling

9.2.7 Infiltrationsdjup

Vid ett infiltrationsdjup på upp till 3 mm är risken för lymfkörtelmetastaser liten (1,5 % i FIGO Annual Report 2006 (107) och lymfkörtelutrymning rekommenderas inte annat än vid samtidig förekomst av växt i lymf- och blodkärl (LVSI). Vid mer avancerade stadier än stadium IA bedömer man ofta infiltrationsdjupet i relation till cervix storlek och då i termer som växt i inre tredjedelen, mellersta tredjedelen av cervix eller växt även i yttre tredjedelen, det vill säga nära ytan/lateralt.

Tumörväxt i yttre tredjedelen av cervixstromat vid stadium IB utan lymfkörtelmetastaser är tillsammans med lymfkärlsinväxt och/eller palpatorisk (klinisk) tumördiameter > 4 cm rapporterade som riskfaktorer för recidiv efter operation med radikal hysterektomi och pelvin lymfkörtelutrymning (140). Se vidare avsnitt 10.2.2 Postoperativ adjuvant behandling.

Risken för växt i parametriet är 0,2 % om tumören är mindre än 2 cm, infiltrationen är mindre än 10 mm, samt om LVSI saknas enligt en review-artikel (141).

 

9.2.8 Parametrieengagemang

Tumörspridning utanför cervix, dvs. parametrieengagemang, är en etablerad riskfaktor för recidiv (109-111, 142). I en studie av 498 kvinnor med cervixcancer i stadium IA1–IIA (varav 79 % i stadium IB1) sågs 11 % parametrieengagemang och hos dessa fick 22 % recidiv jämfört med 5 % hos dem som inte hade parametrieengagemang (143). Risken för död var 28 % vid parametrieengagemang, jämfört med 6 % utan. Vid parametrieengagemang hade 48 % lymfkörtelmetastaser, jämfört med 6 % utan (7 gångers riskökning pelvint, 12 gångers riskökning paraaortalt). Risk för parametrieengagemang var korrelerat till histologi, djupväxt i cervixstromat, LVSI, stor tumör, högre stadium, engagemang av uterus/vagina och lymfkörtelmetastaser. Andra studier har visat förekomst av parametrieengagemang hos 4–39 % vid stadium IA1-IIA, vilket ytterligare understryker vikten av korrekt utredning inför val av primärterapi för att undvika dubbla behandlingsmodaliteter.