MENY

Gällande vårdprogram huvud- och halscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-02-05.

7. Diagnostik

7.1 Klinisk diagnostik

Det första mötet med patienten sker oftast i primärvården och det är då viktigt att vårdcentralerna har utrustning för att göra en ordentlig öron-, näs- och halsundersökning. Om det finns symtom eller undersökningsfynd som gör att man misstänker cancer ska patienten omgående remitteras till en ÖNH-klinik för vidare utredning. På remissen ska det tydligt anges att det finns misstanke om malignitet. Vid tvekan bör den ansvariga läkaren inom primärvården konsultera en specialist på en ÖNH-klinik.

Den första undersökningen på ÖNH-kliniken ska avgöra om patienten ska utredas enligt standardiserat vårdförlopp (välgrundad misstanke) eller inte. På ÖNH-kliniken görs sedan en utvidgad klinisk ÖNH-undersökning med fiberskopi, cytologi, provexcision, vid behov i narkos. Ibland utförs panendoskopi för att utesluta en synkron tumör. 

 

7.2 Cytologisk och histologisk diagnostik

7.2.1 Cytologi

Alla resistenser eller vävnadsförändringar som är palpabla eller som kan iakttas med ultraljud eller annan röntgenteknik är tillgängliga för finnålsaspirationscytologisk diagnostik (FNAC). Den diagnostiska sensitiviteten och specificiteten med metoden beror mycket på aspiratets och utstrykets kvalitet. En ultraljudsledd undersökning ökar sannolikheten för ett representativt utbyte, och säkerheten i den punktionscytologiska diagnostiken ökar om cytologen själv utför punktionen (UL-FNAC).

FNAC är som regel tillförlitlig vad avser förekomsten av tumör, och kan skilja mellan lymfkörtel, spottkörtel och sköldkörtel och oftast mellan benigna och maligna tillstånd. Vidare kan FNAC som regel skilja mellan lymfom, karcinom och sarkom. 

I vissa fall kan differentialdiagnostiken mellan olika maligna tumörer vara svår och kräva stor erfarenhet vid bedömningen av finnålsaspiratet. Materialet kan även användas till annat än enbart morfologisk diagnos, t.ex. immuncytokemi och in situ-hybridisering i cellblockpreparat, molekylär PCR eller sekvensering, cytogenetik och cellfenotypning i flödescytometer.

Den rikliga floran av benigna och maligna spottkörteltumörer gör att den cytologiska diagnostiken kan vara osäker. En cytologisk diagnos av pleomorft adenom eller Warthins tumör kan ibland vara mycket säker men fall med oklar cytologi är inte ovanliga. Kommunikationen mellan cytologen och klinikerna, helst genom en multidisciplinär konferens, måste vara mycket öppen för att undvika missförstånd. Det saknas ett standardiserat rapporteringssystem för spottkörtelcytologi, likt det som nu finns för sköldkörtelcytologi. 

7.2.2 Histologi

Provexcisioner bör göras med kalla skärande instrument och fixeras i 10 % formalin. Som huvudregel bör formalinmängden överstiga provmängden med 10 gånger för optimal fixering. Biopsierna hanteras försiktigt för att undvika klämartefakter.

Större operationspreparat ska skickas i formalin uppnålat på en korkplatta med väsentliga kanter markerade med nålar/suturer, och en detaljritning kan göras på remissen så att patologen kan orientera sig efter relevanta strukturer och marginaler. Halslymfkörteldissektioner ska noggrant orienteras. Utklippta små preparat t.ex. från larynx bör orienteras på ett läskpapper för att säkerställa att preparatets kanter inte rullas ihop.

För en optimal radikalitetsbedömning föreslår vi att operatören, om marginalerna är små efter att preparatet skurits ut, skär bort en tunn randzon från ett eller flera ställen där marginalerna makroskopiskt kan ifrågasättas. Varje sådan ”postoperativ biopsi” läggs i en särskild burk med den enda frågan: Finns tumör eller ej? Detta är speciellt viktigt när preparatet inkluderar benvävnad då det ofta är svårt att skära ut bitar för en tillförlitlig radikalitetsbedömning.

Vid utskärningen kan preparatet fotograferas. På bilden kan patologen markera tumörens eller metastasens lokalisation och resektionsmarginaler (och eventuell bristande radikalitet). Detta underlättar vid planeringen av en utvidgad excision.

Laterala och djupa resektionsmarginaler kan tuschas med olika färger, och markeras på preparatfoton. Tuschning används för att kunna bedöma operationsytan vid mikroskopering. Utskärningsanvisningarna finns i KVAST-dokumentet under fliken ÖNH-patologi.

7.2.3 Lymfkörteldiagnostik 

Undvik i möjligaste mån öppen biopsi av en misstänkt metastatisk lymfkörtel. 

Vid metastas med okänd primärtumör (CUP-HH) med halslymfkörtelutrymning som primär behandling, kan PAD ge indikation om primärtumörens lokalisation. Metastaser av HPV-associerad skivepitelcancer talar för, i första hand, en primärtumör i orofarynx (Chernok, 2012). Metastaser av icke-keratiniserande skivepitelcancer bör immunfärgas för EBV-LMP (Epstein Barr Virus-Latent Membrane Protein) för att utröna ursprung i nasofarynx, och ett negativt utfall talar emot nasofarynx med 80 % säkerhet. Positiv p16-färgning kan indikera HPV-genes (tonsill eller tungbas).

Vid misstanke om lymfom skickas lymfkörtlar färskt och sterilt i koksaltlösning vid korta transportvägar (mellannålsbiopsi med lymfommisstanke skickas i formalin). Vid långa transporter bör man kyla ner preparatet på is, dock utan att frysa det. Färskheten är viktig för eventuell flödescytometri och molekylära studier.

7.2.4 Utlåtandet

I patologens rapport bör följande uppgifter vara belysta:

  • Tumörtyp. 
  • Differentieringsgrad. 
  • Storlek och utbredning av tumör.
  • Djupväxt/inväxt i muskulatur eller ben/kärlinväxt/växt utmed nerver.
  • Radikalitet/marginaler uttryckt i millimeter.
  • Antalet undersökta lymfkörtlar och antalet lymfkörtlar med metastaser. Neka eller bejaka periglandulär växt.
  • Resultatet av specialanalyser som kan vara av värde för behandling och prognos.
  • Eventuell malignitetsgradering. 

Radikalitetsbedömningen är ofta svår eftersom preparatkanterna gärna skrumpnar och rullas in vid fixeringen. Vid snittning finns det också risk för att kantdelar av preparatet faller bort, vilket inte alltid kan uppmärksammas vid mikroskoperingen. Därför kan storsnitt och tuschning underlätta bedömningen av radikalitet. Anlaget att utveckla tumör finns inte sällan utanför den synliga tumörens gränser eller multifokalt. Detta gäller speciellt skivepitelcancer och är kanske den vanligaste orsaken till lokala tumöråterfall där tidigare PAD angett radikalitet (Tabor et al., 2004). 

7.2.5 Cell- och molekyläranalyser

Molekylärpatologisk diagnostik har kommit att spela en allt viktigare roll i diagnostiken av solida tumörer och för många tumörtyper krävs i dag en omfattande immunologisk och molekylärgenetisk kartläggning. Ett flertal typer av tumörer såsom spottkörteltumörer och sköldkörteltumörer, uppvisar tumörspecifika genförändringar som är diagnostiska. 

Därtill kan ibland den histopatologiska diagnosen behöva bekräftas med immunhistokemisk analys för att säkerställa tumörtyp och avgöra ursprungscellstyp. Inom ÖNH-området där skivepitelcancer dominerar används därför markörer som visar på ett epitelialt ursprung (exempelvis pan-cytokeratiner som CKMF116, CK AE1/AE3 eller OSCAR), eller mer specifika markörer för skivepitel (exempelvis CK5, p63, p40). Ofta kan andra markörer läggas till för att utesluta annat ursprung, t.ex. vimentin, S100 och MelanA.

Den snabba utvecklingen inom molekylärgenetik har i dag gjort det möjligt att utföra fler och fler molekylära analyser på formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad. T.ex. är det i dag möjligt att utifrån färsk eller FFPE-tumörvävnad isolera RNA, och med RT-PCR (reverse transcriptase PCR) identifiera om det finns tumörspecifika, diagnostiska fusionsgener i spottkörteltumörer. Den känsliga PCR-tekniken gör det även möjligt att utifrån mycket små tumörmängder identifiera fusionsgener i finnålspunktion från dessa tumörtyper. Vidare kan man med FISH (fluorescens in situ-hybridisering) på snitt från FFPE-material identifiera amplifierade onkogener såsom t.ex. ERBB2 (HER2/NEU) i spottkörteltumörer. Mutationsanalyser av onkogener och tumörsuppressorgener såsom EGFR och TP53 (tumörproteinet p53) kan utföras på DNA isolerat från FFPEmaterial.
EBV (Epstein-Barr-virus) kan identifieras med ISH-teknik för EBER från FFPE material (Hsiao, Jin, & Tsai, 1998; Hwang, Jin, & Tsai, 1998; Plaza et al., 2002; Tsai, Jin et al., 1998). Immunfärgning för LMP1 för påvisande av EBV anses inte tillförlitligt. Inte heller påvisande av EBV-DNA med PCR-teknik, eftersom enstaka EBV-positiva lymfocyter kan ge falskt positiva resultat.

7.2.6 HPV-diagnostik 

Mukosala humana papillomvirus (HPV) infekterar slemhinneytor och kan delas in i låg-risk och hög-risk typer. I dagsläget finns 12 beskrivna hög-risk typer som anses carcinogena (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 och 59) och ytterligare ett par typer som anses vara möjliga carcinogena enligt IARC ("Biological agents. Volume 100 B. A review of human carcinogens," 2012). Inom huvudhalsområdet ses låg-risktyper inom exempelvis skivepitelspapillom i larynx (vanligen HPV-6 och -11) medan högrisktyper oftast ses i orofaryngeala skivepitelscarcinom (vanligen HPV-16). Viruset byggs upp av ett cirkulärt dubbelstängat DNA som bl.a. kodar för de virala onkogenerna E6 och E7 samt viruskapsidproteinet L1 (vilket ingår i HPV-vaccinen). E6 och E7 proteinerna interagerar med cellcykeln via p53 och pRb vilket leder till celltransformation. Inaktiveringen av pRb via onkoproteinet E7 leder till överuttryck av p16INK4a proteinet (Leemans et al., 2011).

HPV-diagnostik ska ingå i utredningar av primär cancer i Waldeyerska ringen (tonsill, tungbas och epifarynx). Olika metoder kan användas för HPV-diagnostik. Av hävd har påvisandet av förekomst av mRNA kodande för det virala onkoproteinet E6 i färskfruset material med PCR teknik ansetts som ”golden standard” i studier. Detta är dock ytterligt sällan möjligt i kliniskt bruk varför en algoritm inkluderande både överuttryck av p16INK4a tumörsuppressorproteinet (p16) samt påvisande av viralt DNA från L1-regionen i virusets arvsmassa med PCR teknik har presenterats (Smeets et al., 2007). Denna algoritm har visats ha hög sensitivitet och specificitet och har även validerats (Rietbergen et al., 2013) och har historiskt använts av flera (Haeggblom et al., 2017), men även ifrågasatts av andra (Hoffmann et al., 2012). Få randomiserande kontrollerade studier har publicerats där den prognostiska rollen av HPV i orofaryngeala carcinom har undersökts; flertalet retrospektiva studier föreligger dock. I en välciterad större randomiserad kontrollerad studie från 2010 sågs en mycket god överensstämmelse mellan p16 överuttryck (stark och diffus nukleär och cytoplasmatisk färgning i >70 % av tumörcellerna) och påvisandet av HPV DNA med in situ hybridisering. Därtill befanns patienter med HPV positiva orofaryngeala tumörer, oberoende av testmetod, ha en signifikant bättre prognos (såväl generell överlevnad som progressionsfri överlevnad) jämfört med patienter med HPV negativa tumörer. Man spekulerar därför i att p16 överuttryck fungerar bra som surrogatmarkör för HPV (Ang et al., 2010). I efterföljande studier har samma cut-off värde (>70 %) använts frekvent; det bör dock nämnas att överuttryck av p16 i den absoluta majoriteten utgörs av ett totalt överuttryck i samtliga tumörceller. Detta avspeglar sig också i en senare studie från danska DAHNCA-gruppen, vilka i sina tidigare prospektiva studier använt 10 % som cut-off för p16 positivitet. För att skapa ”uniformitet” i p16-överuttrycksrapportering valde man 2012 att ändra cut-offvärdet till >70 % vilket medförde att endast 15/711 (2 %) av deras tidigare p16 positiva tumörer ändrade p16 status (Lassen & Overgaard, 2012). WHO diskuterar inte cut-off värden för p16 positivitet.

Det finns även vissa studier publicerade som visar att mikroskopiska fynd (icke-keratiniserad tumör med basaloitt utseende och ”pushing border”), kan indikera HPV-relation i orofaryngeala tumörer, varför detta kan uppmärksammas i svaret från patologen (El-Mofty & Patil, 2006; Westra, 2012). 

7.3 Radiologisk diagnostik

Vid de flesta misstänkta maligna tumörer i öron-näsa-halsområdet görs en radiologisk utredning för att:

  • detektera och kartlägga primärtumören: dess storlek, läge, utbredning och infiltration i omgivande strukturer. Radiologin har en särskild potential att avbilda förändringar som är kliniskt svårtillgängliga såsom förändringar belägna under intakt slemhinna eller i halsens djupa spatier.
  • påvisa regional metastasering till halsens lymfkörtlar.
  • påvisa fjärrmetastasering och synkrona tumörer, framför allt i thorax.

Metoderna för detta är i första hand datortomografi (DT), magnetresonanstomografi (MR), positronemissionstomografi med samtidig DT (PET-CT) och ultraljud (UL) (Y. J. Chen, Rath, & Mohan, 2018; Juliano & Moonis, 2018; Plaxton et al., 2015).

För tekniska rekommendationer vid radiologisk utredning, se bilaga 2.

7.3.1 Datortomografi (DT) 

Datortomografi är en datoruträknad röntgenbild som med modern multidetektorteknik ger bilder i valfria plan med valbar snittjocklek. Den görs med intravenös kontrastmedelstillförsel och är oftast förstahandsundersökning i en radiologisk utredning av huvud- och halscancer (DT huvud-hals/thorax). Bildtagningen av huvud-halsdelen ska omfatta området från och med frontalsinus till och med aortabågen. En bildtagning räcker (eller två vid tillägg av omvinklad serie eller serie i gapande) som efteråt rekonstrueras till nya bilder i tre vinkelräta plan med valfri (oftast 2–3 mm) snittjocklek. Därtill ska thorax undersökas.

Cone beam-DT av ansiktsskelettet kan någon gång övervägas för att bedöma subtila skelettförändringar.

Fördelar:

  • Metoden finns på alla sjukhus, den är oftast snabbt tillgänglig och till ett relativt lågt pris.
  • Huvud, hals och thorax kan avbildas vid samma undersökning.
  • Bildtagningen går snabbt jämfört med MR, vilket är en stor fördel för att undvika rörelseoskärpa.
  • DT-tunneln är kortare och öppnare än vid MR, vilket ger minimal risk för klaustrofobi.
  • Pacemaker, nervstimulatorer m.m. utgör ingen kontraindikation, till skillnad från vid MR.
  • Primärtumören kan i flertalet fall kartläggas väl. DT är också en bra metod för att avbilda patologiska lymfkörtlar och maligna lungförändringar.
  • Destruktion av ben och förkalkat larynxbrosk syns väl på DT.

Nackdelar:

  • Patienten får joniserande strålning.
  • Patienten får intravenöst kontrastmedel, som belastar njurarna.
  • Tandfyllningar och annan metall i kroppen ger utbredda artefakter som kan skymma t.ex. delar av munhålan.
  • Vävnadskontrasten är ofta något sämre än på MR vilket delvis försvårar bedömningen av tumörkarakteristik och inväxt i omgivande strukturer, t.ex. tumörinväxt i icke-förkalkat larynxbrosk eller genom prevertebral fascia. Inväxt i skallbasen syns framför allt som bendestruktion. Perineural eller intrakraniell tumörväxt visualiseras dåligt. Av dessa skäl behövs ofta kompletterande undersökning med MR för kartläggning av primärtumörområdet.

7.3.2 Magnetisk resonanstomografi (MR) 

Magnetisk resonanstomografi är en undersökning som görs i en stor statisk elektromagnet, i vilken spolar genererar temporära mindre fält. Bilden ges av hur väteatomkärnor rör sig i de starka magnetfälten när de stimuleras av radiovågor.

Fördelar:

  • MR ger mycket bra detaljupplösning av mjukdelarna, vilket är en fördel i huvud- och halsområdet där anatomin är komplicerad.
  • Tandlagningar ger på MR mindre utbredda artefakter än på DT.
  • Metoden ger ingen joniserande strålning till patienten.
  • MR är bästa metod för att avbilda perineural tumörväxt och tumörens relation till skallbas resp. dura (hjärnhinna).
  • MR kan användas för att avbilda tumörinvasion i larynxbrosk.

Nackdelar:

  • MR är mer tidskrävande än DT. Detta gör att t.ex. andning, sväljning och pulsationer kan ge rörelseartefakter, särskilt om undersökningsområdet är stort. MR bör därför utföras som kompletterande undersökning över ett begränsat område, ofta primärtumörområdet.
  • Bedömningen av halsens lymfkörtelstationer är inte lika bra med MR som med DT eller ultraljud, eftersom området är stort och tar lång tid att avbilda.
  • MR är inte en lämplig metod för att detektera lungmetastaser.
  • MR-tunneln är lång och trång; vissa patienter får känsla av klaustrofobi.
  • Pacemaker, cochleaimplantat, medicinpumpar m.m. kan utgöra kontraindikation mot MR. För detaljer om MR-säkerhet och olika implantat hänvisas till webbplatsen Mrisafety.

7.3.3 PET-CT 

Metoden kombinerar positronemissionstomografi med DT och är en helkroppsundersökning. En positronemitterande radionuklid, vanligen 18-F (fluorid) med 110 minuters halveringstid, kopplas till en biologisk markör vars metabolism man vill studera. Vid de flesta kliniska PET-CT-undersökningar används som markör sockeranalogen FDG (fluordeoxyglukos). Vävnadsupptaget beror på den metabola aktiviteten och upptaget är inte tumörspecifikt. PET avbildar FDG-fördelningen i kroppen medan samtidig DT med diagnostisk kvalitet hjälper till att lokalisera FDG-upptag och differentiera tumörvävnad från postterapeutiska förändringar.

PET-CT kombinerar alltså funktionell och anatomisk information. Metoden kan därför såväl identifiera tumörer och metastaser i obehandlad vävnad som detektera kvartumör eller recidiv i vävnad som uppvisar omfattande postterapeutiska förändringar. De inflammatoriska förändringar som uppstår efter strålbehandling kan ibland leda till falskt positivt alt. falskt negativt fynd på PET-CT. Därför bör undersökningen utföras tidigast 10–12 veckor efter avslutad strålbehandling, så att postterapeutisk inflammation hunnit klinga av.

Fördelar:

  • PET-CT är användbar vid metastas på halsen, för identifiering av primärtumör och stadieindelning.
  • PET-CT kan användas för att stadieindela stora tumörer, T3/T4, framför allt om omfattande kirurgi planeras.
  • PET-CT kan användas för dosplanering av lokoregionalt avancerade tumörer.
  • PET-CT används postterapeutiskt för att identifiera kvarvarande aktiv tumörsjukdom och tidigt upptäcka recidiv, vilket bör utföras tidigast 10–12 veckor efter avslutad behandling.

Nackdelar:

  • Patienten får en extra hög stråldos eftersom positronstrålande isotop används utöver röntgenstrålning.
  • Man behöver oftast tillföra intravenöst kontrastmedel, som belastar njurarna.
  • Positronstrålande isotoper är mycket kortlivade, vilket gör att PET-CT-användningen kräver mycket logistik och därför inte är tillgänglig överallt.
  • PET-CT är inte användbart för att bedöma perineural tumörväxt, tumörinvasion av dura (hjärnhinna), skallbas, brosk eller lymfangitis carcinomatosa.
  • Mindre än 10 mm stora förändringar eller nekrotiska metastaser är svårvärderade och kan leda till falskt negativt fynd. 
  • Adenoidcystisk cancer och sköldkörteltumörer tar inte alltid upp FDG. 

7.3.4 Ultraljud (UL)

Ultraljud används för att detektera och kunna utföra en finnålscytologi alternativt mellannålsbiopsi av metastaser i halsens lymfkörtlar. Ultraljud är också ett komplement om DT inte är konkusiv. Undersökningen bör utföras efter granskning av tidigare DT eller MR och vägledas av denna. Ultraljud används även för visualisering av lesioner i ytliga delar av glandula parotis och glandula submandibularis, och kan användas för att vägleda punktion av dessa förändringar.

7.3.5 Viktigt att notera om kontrastmedel

  • För detaljer kring användning av kontrastmedel hänvisas till Svensk Förening för Medicinsk Radiologi.
  • Både jodkontrastmedel vid DT och gadoliniumkontrastmedel vid MR kan påverka njurfunktionen negativt. Vid nedsatt njurfunktion eller andra riskfaktorer för kontrastmedelsnefropati bör man undvika att utföra mer än en undersökning samma dag. Vid normal njurfunktion och avsaknad av andra riskfaktorer för kontrastmedelsnefropati kan undersökning med jod- resp. gadoliniumkontrastmedel dock utföras samma dag.
  • Vid kraftigt nedsatt njurfunktion ska intravenöst kontrastmedel helt undvikas vid DT för att inte riskera att ytterligare skada njurarna.
  • Tillförsel av gadoliniumkontrastmedel vid nedsatt njurfunktion kan leda till den sällsynta men allvarliga komplikationen nefrogen systemisk fibros (NSF).
  • Ange på remissen om patienten har nedsatt njurfunktion, diabetes, metforminbehandling eller kontrastmedelsallergi.
  • Vid kontraindikation mot i.v. kontrastmedel på DT och MR kan en MR-undersökning utan i.v. kontrastmedel ofta detektera tumör bättre än DT.
  • DT-kontrastmedel ska inte ges vid misstänkt tyreoidea-cancer där radiojodbehandling kan komma i fråga.