MENY

Gällande vårdprogram skelett- och mjukdelssarkom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-11-22

10. Primär behandling

10.1 Behandlingsbeslut

Rekommendationer

  • Behandlingsrekommendationer bör utformas på multidisciplinär konferens på ett sarkomcentrum och definitiv behandlingsplan görs därefter i samråd med patienten. (++++) 

10.1.1 Mjukdelssarkom

Beslut om kirurgi, cytostatika, strålning och samordningen av dessa behandlingar bör fattas på MDK (1, 5, 8, 14, 15, 18, 23, 35, 36). 

Vid extremitetssarkom bör man sträva efter extremitetsbevarande kirurgisk excision. Den kirurgiska behandlingen kombineras i regel med strålbehandling, vilken oftast ges postoperativt i Sverige. 

Behandling med cytostatika vid lokaliserat mjukdelssarkom är kontroversiell med bristande evidens. Cytostatikabehandling till vuxna ges i dag i princip bara till vissa patienter med cytostatikakänsliga tumörer som definieras som högrisk. När det är möjligt ges cytostatikabehandling inom ramen för studier. Vid behandling som riskerar att påverka fertiliteten bör fertilitetsbevarande åtgärder erbjudas.

Riktlinjer för barn med mjukdelssarkom finns tillgängliga på varje barnonkologiskt centrum via Vårdplaneringsgruppen för solida tumörer hos barn (VSTB) (1).

10.1.2 Skelettsarkom

Skelettsarkom är sällsynta tumörer och behandlingen är komplex. Behandlingen ska ske på sarkomcentrum. Behandlingen ges enligt etablerade behandlingsprotokoll eller om möjligt inom ramen för internationella multicenterstudier (1, 14, 32, 36).

Kirurgi i kombination med cytostatika är standardbehandling för höggradiga osteosarkom, Ewings sarkom och pleomorfa skelettsarkom. I regel ges preoperativ cytostatikabehandling följd av operation och därefter ges postoperativ cytostatikabehandling. Cytostatikaresponsen, som utvärderas vid en histopatologisk undersökning av operationspreparatet, är en viktig prognostisk faktor.

Vid behandling som riskerar att påverka fertiliteten bör fertilitetsbevarande åtgärder erbjudas.

Strålbehandling kan ges i stället för, eller som komplement till, kirurgi som lokal behandling när operation bedöms vara för stympande eller svår vid Ewings sarkom och kordom.

Riktlinjer för barn med skelettsarkom finns tillgängliga på varje barnonkologiskt centrum via Vårdplaneringsgruppen för solida tumörer hos barn (VSTB) (1).

10.2 Kirurgisk behandling

Rekommendationer

  • Behandlingen planeras på MDK och fastslås i samråd med patienten.
  • Kirurgisk behandling ska ske vid ett sarkomcentrum. 

Omfattningen av den kirurgiska behandlingen är mycket varierande. En ytligt belägen, liten tumör med låg malignitetsgrad kan opereras bort som ett dagkirurgiskt ingrepp utan tillägg av annan postoperativ behandling. Andra tumörer kan kräva amputation av en extremitet, bäcken- och kotpelarkirurgi med betydande funktionsförluster av gång-, miktions- och tarmtömningsförmåga eller störning eller förlust av förmåga till sexuellt samliv. Detta kräver en flexibel kirurgisk avdelning med tillgång till specialutbildad personal. 

Vid sarkom i en extremitet sker operationen i de flesta fall genom lokal excision, så kallad extremitetsbevarande kirurgi, eller i sällsynta fall genom amputation. En förutsättning för extremitetsbevarande kirurgi är gott samarbete mellan läkare med olika kirurgiska subspecialiteter, som kärl- eller plastikkirurgi. Extremitetsbevarande kirurgi är ofta förknippad med rekonstruktion av något slag, såsom kärlgraft, plastikkirurgiska lambåer, ledproteser eller autograft/allograft. Sedan slutet av 1980-talet opereras cirka 90 % av patienterna med sarkom i arm eller ben med extremitetsbevarande kirurgi.

Amputation av en extremitet eller del av denna sker om tumörutbredningen inte medger lokal excision med förväntad fri marginal eller vid oacceptabla funktionsförluster vid extremitetsbevarande kirurgi. Innan amputation sker värderas andra behandlingsmöjligheter, som till exempel Isolated Limb Perfusion (ILP), strålbehandling och cytostatika.

 

10.2.1 Kirurgisk marginal

Rekommendationer

  • Vid kirurgisk marginal bör alltid eftersträvas. 

Den kirurgiska marginalen vid sarkomkirurgi är mycket viktig, då den starkt påverkar lokalrecidivfrekvensen. En vid marginal kräver noggrann preoperativ planering och ingående bedömning av de radiologiska undersökningar som gjorts. Då den kirurgiska marginalen inte bara består av ett kvantitativt mått i antal millimeter frisk vävnad runt tumören, är definitionerna av vid respektive marginell fri kirurgisk marginal föremål för debatt. Beroende på vilken typ av vävnad som ligger runt tumören bedöms olika resektionsavstånd vara tillräckliga (17, 29, 37).

Definitionsmässigt talar man om positiv respektive negativ marginal vid sarkomkirurgi. 

Positiv marginal innebär att tumören inte är avlägsnad i sin helhet. 

Makroskopiskt kvarvarande tumör innebär att tumören bara kunnat avlägsnas delvis och att en för ögat synlig tumör finns kvar i såret (ingen bild). 

Intralesionell marginal: Mikroskopiskt ses tumörväxt ut till resektionsranden men ingen makroskopiskt synlig tumör finns kvar i såret (svart streck).

Negativ marginal (tumörfri) innebär att hela tumören är omgiven av frisk vävnad.

Marginell marginal: Hela tumören är avlägsnad i sin helhet men täcks endast av ett skikt på några mm av frisk vävnad och vävnaden är inte fascia (gult streck).

Vid marginal: Hur stor marginalen behöver vara för att klassas som vid beror på vilken typ av vävnad tumören är omgiven av (grönt streck).

Subkutant eller djupt extramuskulärt belägen tumör: Tumören omges av en krans av frisk vävnad på mer än 10 mm eller en muskelfascia. 

Intramuskulär tumör: Tumören är omgiven av intakt muskelfascia. Vid marginal kring intramuskulär tumör.

Distinktionen mellan marginell och vid marginal avgörs av kirurgens peroperativa iakttagelser i kombination med patologens histopatologiska bedömning (PAD).

Om den preoperativa diagnosen är ett högmalignt (malignitetsgrad 2–3) sarkom är målet vid kirurgisk marginal. Då en operation med vid marginal ofta är förknippad med större morbiditet påverkas målet av flera faktorer såsom komorbiditet, eventuella metastaser, prognos, patientens ålder och hur omfattande handikapp som kan förväntas av ingreppet.  

10.3 Kurativt syftande medicinsk behandling

Rekommendationer

  • Behandlingen planeras på MDK och fastslås i samråd med patienten.
  • Behandlingen ska ges av onkolog med erfarenhet och kompetens inom området.

10.3.1 Allmänt om onkologisk behandling

Cytostatikakänsligheten varierar mycket mellan olika typer av sarkom med hög känslighet t.ex. i Ewings sarkom och rabdomyosarkom och låg känslighet t.ex. i dedifferentierade liposarkom och kondrosarkom. Som en allmän översikt kan följande tabell, modifierad från UK-guidelines utifrån de referenser som används i rekommendationerna nedan (kap. 10 samt kap. 13), över mjukdelssarkoms relativa cytostatikakänslighet användas (14):

Relativ cytostatikakänslighet

Sarkomtyp

Mycket hög

Extraskeletalt Ewings sarkom

Alveolärt/embryonalt radbomyosarkom

Hög

Synovialt sarkom

Myxoitt/rundcelligt liposarkom

Desmoplastisk rundcellig tumör

Måttlig

Pleomorft liposarkom

Leiomyosarkom

Angiosarkom

Låg

Myxofibrosarkom

Epiteloitt sarkom

Pleomorft rabdomyosarkom

Malign perifer nervskidetumör

Dedifferentierat liposarkom

Okänslig

Klarcelligt sarkom

Alveolärt mjukdelssarkom

Extraskeletalt myxoitt kondrosarkom

Tabellen bör ses som en översikt och den har modifierats utifrån nya studier som har visat på delvis andra förhållanden. Vidare finns varierande cytostatikakänslighet även inom respektive grupp av sarkom.

10.3.2 Preoperativ behandling av mjukdelssarkom

Generellt måste individuella bedömningar göras utifrån tumörens förväntade känslighet för cytostatika. Vid tumörer som bedöms vara inoperabla vid diagnos, alternativt där man riskerar kirurgi med intralesionell marginal primärt, kan preoperativ onkologisk behandling övervägas för att möjliggöra senare kirurgi. 

 

10.3.3 Postoperativ behandling av mjukdelssarkom

Patienter som opererats och befunnits ha hög risk för recidiv (se högriskkriterier nedan) kan övervägas för postoperativ behandling i form av cytostatika, strålbehandling eller en kombination av båda behandlingsmodaliteterna. Avseende cytostatikabehandling är frågan kontroversiell och ingen enskild studie har visat en fördel. Hög ålder (> 75 år) och allvarlig komorbiditet utgör kontraindikationer för postoperativa cytostatika. En Cochrane-analys har visat att postoperativa cytostatika kan förlänga progressionsfri överlevnad och visat en trend mot förbättrad totalöverlevnad; vid förlängd uppföljning var förbättringen i totalöverlevnad statistiskt signifikant. Två EORTC-studier har inte kunnat visa påverkan på totalöverlevnad, och dessa studier inkluderade såväl hög- som lågriskpatienter. Från EORTC-studierna framhålls att postoperativa cytostatika till mjukdelssarkom är att betrakta som experimentellt och inte bör vara standardbehandling. Vid en subgruppsanalys hade högriskpatienter marginellt större nytta än andra patienter.  

Högriskkriterier enligt SSG:s rekommendation för extremitetssarkom:

Kärlinväxt eller minst 2 av övriga 3 riskfaktorer:
  1. Tumörstorlek > 8 cm
  2. Infiltrativt växtsätt
  3. Nekros

Där man i samråd med patienten bestämt sig för att ge postoperativ behandling innefattar detta vanligen doxorubicin-ifosfamid enligt SSG XX-protokollet. Även om studien är stängd används protokollet fortfarande. 

Extraskeletalt myxoitt kondrosarkom och klarcellssarkom har så låg cytostatikakänslighet att postoperativ behandling inte bör ges.

Postoperativa cytostatika i kombination med strålbehandling beskrivs vidare i strålbehandlingsavsnittet. 

Till unga vuxna 18–30 år kan man överväga behandling enligt barnprotokoll. Barn och ungdomar behandlas för närvarande enligt CWS-guidance. För detaljer kontakta lokalt barnonkologiskt centrum.

 

10.3.4 Preoperativ behandling av skelettsarkom

Vid höggradiga osteosarkom rekommenderas för yngre patienter (≤ 40 år) preoperativ behandling med MAP x 2 (metotrexat, doxorubicin, cisplatin) enligt Euramos 1-studien. MAP ges i fem-veckors-cykler där AP ges vecka 1 och högdos metotrexat ges vecka 4 och 5 (38). 

Äldre patienter rekommenderas behandling enligt Euroboss I-studien som också är stängd för inklusion. Cisplatin-doxorubicin varvas med cisplatin-ifosfamid och doxorubicin-ifosfamid. 

Periosteala och parosteala osteosarkom har lägre malignitetsgrad och ingen medicinsk onkologisk behandling rekommenderas som primär behandling (39).  

Ewings sarkom hos vuxna behandlas enligt ISG/SSG III-protokollet där induktionscytostatika ges (kombinationer av följande läkemedel: vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid, ifosfamid, daktinomycin, etoposid) följt av operation och postoperativ behandling. Ewings sarkom hos barn och unga vuxna (med snabbväxande tumörer) behandlas f.n. enligt Ewing 2008-protokollet. För detaljer kontakta lokalt barncancercentrum.

Mesenkymala och dedifferentierade kondrosarkom anses vara mer cytostatikakänsliga tumörtyper än de klassiska kondrosarkomen och till dessa patienter kan preoperativ behandling övervägas. Mesenkymala kondrosarkom behandlas enligt principerna för Ewings sarkom medan dedifferentierade kondrosarkom behandlas som osteosarkom.  

Barn och unga vuxna behandlas enligt CWS-guidance, se Vårdplaneringsgruppen för solida tumörer hos barn (VSTB) (1). 

 

10.3.5 Postoperativ behandling av skelettsarkom

Vid osteosarkom ges fortsatt postoperativ behandling med MAP x 4 postoperativt enligt Euramos 1-studien. Äldre patienter behandlas enligt direktiven i Euroboss I-studien men utan tillägg av metotrexat oavsett graden av respons.

Ewings sarkom behandlas enligt ISG/SSG III-protokollet. Efter operation delas patienterna upp efter graden av tumörrespons och får postoperativ behandling i två olika armar. Patienter med dåligt svar på preoperativ behandling får högdosbehandling med stamcellsstöd, medan övriga får en längre tids postoperativ behandling med samma läkemedel som gavs preoperativt (vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid, ifosfamid, daktinomycin, etoposid).

Patienter med kondrosarkom ges inte rutinmässigt postoperativ cytostatikabehandling.

 

10.4 Kurativt syftande strålbehandling av mjukdelssarkom

Rekommendationer

  • Behandlingen planeras på MDK och fastslås i samråd med patienten.
  • Behandlingen ska ges av onkolog med erfarenhet och kompetens inom området.

Strålbehandling preoperativt kan övervägas vid stora, lokalt avancerade tumörer, där vid resektion primärt inte ter sig möjlig eller skulle leda till amputation, eller där stråltargetvolymen anses bli påtagligt mycket mindre med preoperativ behandling (40, 41).

Pre- och postoperativ strålbehandling minskar lokala recidiv och rekommenderas vid alla höggradiga mjukdelssarkom som är djupt belägna, eller opererade med marginell eller intralesionell marginal (42-45). Vanligen ges i Sverige strålbehandling postoperativt. Vidare rekommenderas strålbehandling vid intralesionell marginal oavsett malignitetsgrad (46).

Det finns ingen konsensus i olika internationella riktlinjer vad gäller stråldoser. Traditionellt har vi i Skandinavien använt lägre stråldoser än i övriga Europa och Nordamerika. Högre stråldoser verkar ha betydelse framförallt vid marginella och intralesionella kirurgiska marginaler. Nedan angivna rekommendationer baseras på rekommendationer från SSG.

Rekommendationer höggradiga (G 2–3) mjukdelssarkom (++)

Ytligt belägna, < 5 cm, vid marginal    Ingen strålbehandling

Ytligt belägna, > 5 cm, vid marginal    Överväg strålbehandling till 50 Gy

Djupt belägna, vid marginal                 1,8–2 Gy per fraktion till 50 Gy

Marginell marginal                               1,8–2 Gy per fraktion till 50 Gy

Intralesionell marginal (även G1)         1,8–2 Gy per fraktion till 60–70 Gy

Inoperabla                                           1,8–2 Gy per fraktion till 68–74 Gy

Patienter med höggradiga mjukdelssarkom som bedöms som högrisk bör erbjudas behandling med cytostatika och eventuell strålbehandling i enlighet med SSG XX-protokollet (17).

Vissa undergrupper anses inte ha nytta av postoperativ behandling, såsom extraskeletala osteosarkom, extraskeletala myxoida kondrosarkom och klarcellssarkom.

Strålbehandling enligt SSG XX ges postoperativt i kombination med cytostatika (doxorubicin och ifosfamid), mellan tredje och fjärde cytostatikakuren, vid djupt belägna tumörer eller ytliga tumörer med marginell eller intralesionell marginal. Behandling ges med 1,8 Gy 2 gånger per dag till 36 eller 45 Gy beroende på kirurgisk marginal.

För patienter där total resektion av tumören inte ter sig möjligt primärt ges cytostatika och strålbehandling preoperativt mellan kur 2 och 3 med 1,8 Gy 2 gånger per dag till 36 Gy.

Barn behandlas enligt CWS-guidance och patienterna diskuteras ofta på nationell telemedicinsk konferens.

 

 

10.5 Kurativt syftande strålbehandling av skelettsarkom

Rekommendationer

  • Behandlingen planeras på MDK och fastslås i samråd med patienten.
  • Behandlingen ska ges av onkolog med erfarenhet och kompetens inom området.

Strålbehandling är ofta indicerad som tillägg till kirurgi och/eller cytostatikabehandling i kurativt syfte för att öka lokal kontroll, eller i palliativt syfte för att lindra symtom. Därför kan det bli aktuellt att ge strålbehandling preoperativt, postoperativt eller som enda lokala behandling i kurativ och palliativ situation.

Vanligtvis ges strålbehandling fraktionerat med fotoner och/eller elektroner. Sedan 2015 ges protonbehandling på Skandionkliniken i Uppsala. Brachyterapi är en annan teknik som kan användas för att minska stråldosen till frisk vävnad och kan vara ett alternativ för utvalda patienter.

Skandinaviska sarkomgruppens (SSG:s) rekommendationer för strålbehandling baseras på evidensbaserade studier, klinisk erfarenhet i Skandinavien och internationella riktlinjer (17).

Patienter med skelettsarkom behandlas i regel inom ramen för studier eller internationella behandlingsprotokoll. Osteosarkom och Ewings sarkom är de två vanligaste tumörtyperna och drabbar oftast yngre personer med en medianålder vid diagnos på 15–17 år. Hos barn ger strålbehandling särskilda problem såsom tillväxthämning och risk för framtida sekundär malignitet vilket måste beaktas vid planering av behandling. Vid CNS-nära tumörer i t.ex. skallbas eller halsryggrad kan protonbehandling vara fördelaktig för att minska stråldosen till frisk nervvävnad.

 

10.5.1 Ewings sarkom

Rekommendationer

  • Efter kirurgi med marginell marginal där operationspreparatet innehåller viabla tumörceller: 1,5 Gy x 2/dag till 42 Gy. (++)
  • Efter intralesionell kirurgi: 1,5 Gy x 2/dag till 42–54 Gy beroende på histologisk respons. (++)
  • Vid icke-resektabla tumörer: 1,5 Gy x 2/dag till 54 Gy. (++)
  • Strålbehandling är inte indicerat efter vid excision, eller efter marginell marginal där operationspreparatet inte innehåller viabla tumörceller. (++)
  • Vid skelettmetastaser ges samma doser som vid lokaliserad sjukdom. (++)
  • Vid lungmetastasering är total lungbestrålning med 1,5 Gy till 15 Gy indicerat hos de patienter där komplett remission uppnåtts efter cytostatikabehandling. (++) 

Ewings sarkom anses vara strålkänsliga tumörer och strålbehandling spelar en viktig roll i den multimodala behandlingen av sjukdomen, antingen i kombination med kirurgi vid marginella eller intralesionella marginaler, eller som enda lokalbehandling vid inoperabla tumörer. Risken för lokalrecidiv är större vid enbart strålbehandling (47), men har ändå rapporterats ge lokal kontroll vid inoperabla, centralt belägna tumörer (48).

Preoperativ strålbehandling kan vara indicerat vid lokalt avancerade tumörer där det primärt ter sig svårt att uppnå adekvat kirurgisk marginal.

Strålbehandling hos vuxna med Ewings sarkom ges enligt protokollen för ISG/SSG III (icke-metastatisk sjukdom) och ISG/SSG IV (högrisk).

Strålbehandling i dessa protokoll ges samtidigt med cytostatikabehandling och dosen är beroende av histologisk respons och kirurgisk marginal. Strålbehandlingen ges i anslutning till kirurgi eller som den enda lokala behandlingen.

Det är viktigt att tänka på att högdosbehandling med busulfan-melfalan potentierar toxiciteten av strålbehandling. Busulfan bör ej användas om strålbehandling givits mot det centrala skelettet (allt utom extremiteterna) utan byts då ut mot treosulfan.

Vid kvarvarande lungmetastaser kan strålbehandling vara ett alternativ till resektion om behandlingsvolymen blir mindre än 25 % av den totala lungvolymen (+).

Barn och ungdomar behandlas enligt protokollet EWING 2008. Sammanfattningsvis ges ofta strålbehandling efter induktionscytostatika beroende på behandlingsarm.

 

10.5.2 Osteosarkom

Rekommendationer vid icke-metastatisk sjukdom

  • Postoperativt ges 1,8 Gy till 56–62 Gy vid intralesionell marginal, och 1,8 Gy till 64–70 Gy vid makroskopisk kvarvarande tumör. (++)
  • Vid inoperabla tumörer ges 1,8–2,0 Gy till minst 70 Gy. (++)
  • I vissa situationer, särskilt vid CNS-nära tumörer, kan protonbehandling vara indicerat för att uppnå högre stråldoser än med konventionell fotonbehandling (DeLaney et al 2014). (++)

Kirurgi är den viktigaste lokala behandlingen vid osteosarkom men strålbehandling är indicerat vid intralesionell kirurgi (49, 50) eller inoperabel tumör. Osteosarkom anses vara relativt strålresistenta vilket gör att högre stråldoser rekommenderas än vid Ewings sarkom. Stråldosen är avhängig den kirurgiska marginalen.

 

10.5.3 Kondrosarkom

Kondrosarkom är oftast långsamväxande tumörer som anses vara relativt strålresistenta.

Kirurgisk excision är den viktigaste delen av behandlingen, men tumörerna är ibland lokaliserade så att komplett resektion kan vara svår att uppnå. Tillägg av strålbehandling minskar risken för lokalrecidiv (++) (51). Relativt höga stråldoser rekommenderas postoperativt vid inadekvata kirurgiska marginaler (se ovan). 

10.5.4 Kordom

Rekommendationer

  • Postoperativt rekommenderas strålbehandling vid intralesionell kirurgi med 1,8–2,0 Gy till minst 64 Gy. (++) 
  • Vid icke-operabla tumörer bör slutdosen gå upp till 70 Gy. (++)

Kordom utgår från notokordet och är därav belägna längs ryggraden, framför allt vid skallbasen och sakrum. De växer ofta invasivt och har förmåga att metastasera. Strålbehandling förbättrar den lokala kontrollen av tumören och används både postoperativt och vid icke-resektabla tumörer (++) (52). 

Protonbehandling kan övervägas vid t.ex. skallbastumörer eller vid tumörer belägna i halsryggen (53).