Gällande vårdprogram cervixcancerprevention

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-01-12

16. Handläggning efter utredning som visar dysplasi

Rekommendation

Rekommendation

  • Kvinnor med cervixdysplasi bör rekommenderas att inte röka. (GRADE +++)

16.1 Naturalförlopp och exspektans

Det finns flera faktorer att ta hänsyn till vid beslut om exspektans eller behandling av dysplasi. Syftet med behandling är att ta bort precancerösa lesioner för att hindra progress till cancer. Men olika dysplastiska lesioner och HPV-typer har olika tendens till progress respektive regress (149, 150). Behandling, men även lesionen i sig, kan öka risken för förtidsbörd och sena missfall. Flera riskfaktorer för cervixdysplasi och förtidsbörd är gemensamma varför detta är svårtolkat (151-153). Beslut om aktiv exspektans eller behandling tas av kolposkopisten i samråd med patienten.

En förutsättning för aktiv exspektans är att kvinnan förväntas kunna följa den rekommenderade kontrollplanen.

Viktigast vid beslut om handläggning är histopatologisk diagnos mot bakgrund av cytologiska och kolposkopiska fynd, HPV-status, kvinnans ålder, framtida fertilitetsönskemål och eventuell immunsupprimerande sjukdom eller behandling. Se kapitel 18 Screening, utredning, behandling och uppföljning av särskilda grupper, för handläggning vid graviditet och immunsuppression.

Vid histopatologisk CIN 3 är HPV 16 den dominerande HPV-typen, som tillsammans med vissa andra HPV-typer, framför allt HPV 18 och 45, är förenat med snabbare progress till cancer än övriga högrisktyper (150). Rökning ökar risken för att utveckla HSIL och cervixcancer. Risken ökar med tiden och är dubblerad för rökare jämfört med icke-rökare. Efter rökstopp minskar risken (154). Hos rökare persisterar HPV-infektion dubbelt så ofta som hos kvinnor som aldrig rökt (155). Detta ger inte underlag för att rekommendera differentierad handläggning för rökare eller vid olika HPV-typer.

16.2 Medicinska risker med behandling

Det finns i observationsstudier evidens för ett samband mellan konisering och prematurbörd. Vid slyngexcision är risken dubblerad, men när studiegruppen begränsas till kvinnor med histopatologisk dysplasi och excisionslängd (tidigare benämning ”konhöjd”) < 10 mm som jämförs med kvinnor som gjort en biopsi och har dysplasi, har man hittills inte kunnat påvisa någon riskökning (151, 153, 156). Vid excisionslängd > 10 mm ökar risken. I en stor studie är riskökningen 6 % per mm ökning av excisionslängden över 12 mm (157). Upprepade slyngexcisioner ökar risken för prematurbörd tre till fyra gånger (157-160).

En metaanalys tyder på ökad risk för sena missfall efter excisionsbehandling, ingen ökning för tidiga missfall och inget samband med svårighet att bli gravid efter behandling (152).

Postoperativ blödning och infektion förekommer. Cervixstenos kan bli ett problem under uppföljning (161, 162) och orsaka instängd blödning med smärtor hos menstruerande kvinnor och möjligen också dölja symtomgivande blödning vid eventuell endometriecancer. Se kapitel 19 Bieffekter av cervixscreening.

16.3 Rutiner på mottagningen

Rekommendationer

  • Kontroller vid aktiv exspektans som innefattar kolposkopi och behandling bör göras av gynekolog med utbildning i kolposkopi, d.v.s. en kolposkopist.
  • Kontroller vid aktiv exspektans som inte innefattar kolposkopi bör göras av gynbarnmorska efter ordination av kolposkopist som ansvarar för handläggningen.
  • Alla kvinnor som behandlas bör först ha genomgått utredning med kolposkopi.
  • Behandling av dysplasi bör göras på mottagning i lokalanestesi, eventuellt med sedering. Utvalda fall kan behöva behandling på operationsavdelning och eventuellt i narkos.
  • Alla dysplasibehandlingar bör rapporteras till Processregistret inom Nationella kvalitetsregistret för cervixcancerprevention. Det gäller även hysterektomi där cervixdysplasi varit en indikation eller upptäcks en passent. Excision som led i utredning av avvikande cellprov bör rapporteras som dysplasibehandling.

16.4 Histopatologisk LSIL

Rekommendationer

  • Kvinnor med histopatologisk LSIL bör kontrolleras med kolposkopi och cellprov med dubbelanalys med 24 månaders intervall vid persisterande LSIL (GRADE ++). Vid normal kolposkopi, normal cytologi och negativ HPV-analys återgår patienten till GCK. 
  • Behandling kan väljas vid avslutat barnafödande och persisterande LSIL, särskilt om kvinnan röker (GRADE +).

Histopatologisk LSIL går i regress utan behandling inom 2–5 år i 60–80% av fallen och progredierar sällan till cancer (163). Det finns få prospektiva studier som undersöker hur snabbt histopatologisk LSIL progredierar. I en studie utvecklades 6 % till CIN 2+ inom 12 månader och 12 % inom 36 månader med en mediantid på 25 månader. Ingen utvecklades till cancer (164). I en annan studie utvecklades 10,3 % till CIN 2+ och ingen till cancer inom 12 månader (165).

Det finns inga studier som jämför olika kontrollintervall, vad som ska ingå i kontrollerna och hur länge man vid persistens kan vänta med behandling utan att riskera att kvinnan utvecklar cancer mellan kontrollerna.

16.5 Histopatologisk HSIL/CIN 2 och HSIL/CIN 3

Rekommendationer

  • Histopatologisk HSIL hos kvinnor som är 25 år eller äldre vid första diagnostillfälle bör behandlas. (GRADE ++++)
  • Histopatologisk HSIL som bedöms motsvara CIN 3 hos kvinnor yngre än 25 år bör behandlas. (GRADE ++++).
  • Histopatologisk HSIL som bedöms motsvara CIN 2 hos kvinnor yngre än 25 år bör handläggas med aktiv exspektans (GRADE ++). Kontroller bör göras med kolposkopi, cellprov med dubbelanalys och eventuellt px med 12 månaders intervall. Vid normal kolposkopi, ev. px och cytologisk analys bör cellprov med dubbelanalys tas av dysplasibarnmorska efter 12 månader. Vid cytologisk avvikelse görs ny kolposkopi. Vid endast positiv HPV-analys tas nytt prov med dubbelanalys efter ytterligare 12 månader. Vid kvarstående HPV-positivitet görs ny kolposkopi. Vid normala prover under uppföljningen, inklusive HPV-analys, kan patienten direkt återgå till GCK. 
  • Vid CIN 2 som persisterar 24 månader är behandling att föredra. (GRADE +)
  • Behandling bör göras efter histopatologisk verifikation, men kan göras vid cytologisk HSIL om kolposkopibilden motsvarar HSIL. (GRADE ++)

Histopatologisk HSIL inkluderar CIN 2 och CIN 3, vilka skiljer sig vad gäller regressionstendens. Obehandlad CIN 2 går i regress i 40–43 % av fallen. 35 % progredierar till CIN 3 och 5 % till cancer. CIN 3 går i regress i 30–32 % av fallen, och 14–31 % progredierar till cancer (151, 166).

I en studie från Nya Zeeland där kvinnor med histopatologisk CIN 3 lämnats obehandlade, hade 11 % utvecklat cancer inom 5 år, 17 % inom 10 år och 31 % inom 30 år. Av de 92 kvinnor som hade persisterande CIN 3 i 24 månader, utvecklade 50 % cancer (166).

Under 25 års ålder är incidensen hög för CIN 2, men låg för cervixcancer (163). Regressionsfrekvensen vid histopatologisk CIN 2 är högre än hos äldre (163). Fyra studier som gjorts på kvinnor yngre än 25 år med histopatologisk CIN 2 som handlagts med aktiv exspektans har visat att 40–74 % går i regress inom 24 månader. Ingen kvinna utvecklade cancer i någon av studierna (167).

I en prospektiv studie följdes 95 kvinnor mellan 13 och 24 år med histopatologisk CIN 2. 38 % gick i regress på 1 år, 63 % på 2 år och 68 % på 3 år. Efter 3 år hade 15 % progredierat till CIN 3 (114).

Det finns mycket få studier om aktiv exspektans av CIN 2 hos kvinnor över 25 år. I en prospektiv randomiserad studie där aktiv exspektans jämförts med behandling ingick även äldre kvinnor. 44 % av fallen med CIN 2 gick i total regress på 12 månader med en genomsnittlig tid på 8,3 månader. 23 % progredierade till CIN 3, de flesta vid 9 månaders kontroll. Ingen progredierade till cancer på 12 månader. Kontroller gjordes med kolposkopi och cytologi var tredje månad. Alla som progredierade diagnostiserades med kolposkopi (168).

Liksom för LSIL finns inga randomiserade studier som jämför olika kontrollintervall, vad som ska kontrolleras och hur länge man kan vänta med behandling vid persistens.

16.6 Behandling av skivepiteldysplasi

Rekommendationer

  • Vid behandling av TZ typ 1 bör låg excision (6–9 mm) göras (GRADE +++). Slyngexcision bör väljas av kostnadsskäl.
  • Vid behandling av TZ typ 2 bör excisionen göras så hög att hela lesionen tas bort mot endocervix (GRADE ++++). Slyngexcision bör väljas av kostnadsskäl.
  • Vid behandling av TZ typ 3 bör hög excision (> 15 mm) göras. (GRADE +++)
  • Vid dysplasi centralt med tydlig gräns mot en utbredd låggradig lesion kan man hos kvinnor som inte avslutat sitt barnafödande, välja att resekera den höggradiga lesionen och destruera den perifera för att spara vävnad. (GRADE +)
  • Vid dysplasi till resektatets rand, bör reoperation inte göras utan föregående verifikation av kvarvarande dysplasi. (GRADE +++). 
  • Vid kvarstående dysplasi efter behandling bör reexcision göras. Hysterektomi kan väljas vid kvarstående dysplasi efter upprepade behandlingar om patienten har avslutat sitt barnafödande. (GRADE +)
  • Behandling av HSIL bör utföras inom 8 veckor efter biopsi.

Målet är att avlägsna lesionen helt på ett sådant sätt att bedömningen av histopatologi och radikalitet blir optimal. Singelpreparat bör eftersträvas, excision bör göras under kolposkopisk kontroll (169), och vid hysterektomi bör vagina undersökas med jod för att undvika kvarvarande lesion postoperativt.

Excisionens längd bör vara minst 6 mm för att excidera dysplasi i kryptor. Mätningar av hur djupt ner i kryptor CIN 3 sträcker sig har visat ett medelvärde på 1 till 2 mm med maximum 5,22 mm och medelvärde + 3SD 3,80 mm (170, 171). Ofullständig excision, särskilt vid endocervikal resektionskant, är en viktig prediktor för återkommande dysplasi (167, 172).

Endocervikalt prov rekommenderas inte rutinmässigt vid excision av skivepiteldysplasi, men vid tveksamhet om radikalitet kan px vid endocervikal resektionsrand tas eller cervixabrasio göras. Borstprov för cytologi från endocervix rekommenderas inte vid excision då kriterier för bedömning saknas.

En metaanalys om kvarvarande skivepiteldysplasi efter excision visade dysplasi i 18 % när resektionsränder inte var fria och i 3 % vid fria resektionsränder (173). Ny behandling bör därför i normalfallet inte göras utan verifikation av kvarvarande dysplasi. Kvinnor som är 50 år eller äldre och vid behandling av skivepiteldysplasi har dysplasi till endocervikal excisionskant, har i observationsstudier visat sig vara en högriskgrupp för kvarvarande och återkommande dysplasi (172, 174). När behandlingskontroll inkluderar analys för HPV ökar sensitiviteten att upptäcka ofullständig behandling (183). 

16.7 Histopatologisk adenocarcinoma in situ

Rekommendationer

  • Vid AIS bör hög excision (GRADE ++++) med valfri metod (+++) och preparatet i ett stycke göras av erfaren operatör. Efter att excisionen gjorts bör cervixabrasio göras (++).
  • Vid histopatologisk AIS krävs en excision med fria resektionsränder för att utesluta invasiv cancer. Först därefter kan man ta beslut om man ska avstå från ytterligare behandling eller om patienten ska genomgå enkel hysterektomi. (GRADE +++)
  • Om HPV under uppföljning efter excision kvarstår positivt bör hysterektomi rekommenderas efter avslutat barnafödande. (GRADE ++)
  • Om kvinnan har avslutat sitt barnafödande kan hysterektomi väljas om ingen AIS fanns i resektionsrand vid excisionen. (GRADE +++)
  • Behandling bör göras skyndsamt efter svar på histopatologisk undersökning.

AIS är svårare att kolposkopiskt identifiera än HSIL och kan finnas högt upp i cervikalkanalen. 15 % är multifokala.

AIS i resektionsrand är en viktig prediktor för kvarvarande dysplasi och invasiv cancer. En metaanalys från 2014 av 35 studier visar 16,5 % restdysplasi och 0,6 % invasiv cancer om AIS inte finns i resektionsrand, och 49,3 % restdysplasi och 5,9 % cancer om AIS finns i resektionsrand (175).

Efter excision återfinns AIS hos 3 % av kvinnor där AIS inte finns i resektionsrand och hos 17 % av de som har AIS i resektionsrand (175, 176).

Vid retrospektiva jämförelser mellan knivkon, laserkon och slyngexcision, ger slyngexcision signifikant högre frekvens excisioner med AIS i resektionsrand, men vid excisioner utan AIS i resektionsrand är frekvensen restdyplasi jämförbar (177).

Om cervixabrasio görs efter att konen tagits ut, ökar möjligheten att förutsäga risken för kvarvarande dysplasi (178).

Vid konservativt behandlad AIS är positivt HPV-test under uppföljning den mest signifikanta oberoende prediktorn för progress till cancer (179).

16.8 Handläggning enligt standardiserat vårdförlopp (SVF) vid screeningupptäckt livmoderhalscancer

Rekommendationer:

  • Vid stark klinisk misstanke om livmoderhalscancer vid gynekologisk undersökning bör kolposkopisten starta SVF. 
  • Vid kolposkopisk misstanke om mikroinvasiv cervixcancer bör snabbsvar begäras på histopatologisk undersökning av biopsi eller excisionspreparat.
  • När histopatologisk undersökning på biopsi eller excisionspreparat visar invasiv livmoderhalscancer bör kolposkopisten starta SVF. 

Vid stark klinisk misstanke om livmoderhalscancer vid gynekologisk undersökning bör kolposkopisten starta SVF. Biopsi tas och remissen till histopatologisk undersökning märks SVF. MRT lilla bäckenet beställs och remissen märks SVF. B-Hb, S-kreatinin, längd och vikt mäts. Remiss utfärdas till regional enhet för gynekologisk cancer med sådan rutin att remissen är mottagen där senast nästföljande dag. Remissen bör innehålla alla uppgifter enligt SVF. Kvinnan ges information enligt riktlinjerna för SVF och kontaktsjuksköterska.

Vid kolposkopisk misstanke om mikroinvasiv cervixcancer bör snabbsvar begäras på histopatologisk undersökning av biopsi eller excisionspreparat.

När histopatologisk undersökning på biopsi eller excisionspreparat visar invasiv livmoderhalscancer bör kolposkopisten starta SVF enligt ovan med undantaget att vid stadium IA1 beställs inte MRT lilla bäckenet. För stadium IA1 och IA2 görs eftergranskning av den histopatologiska undersökningen av referenspatolog. Remittering för eftergranskning görs enligt regionala riktlinjer. Om diagnosen efter eftergranskning är livmoderhalscancer stadium IA1, icke neuroendokrin cancer, återremitteras patienten till inremitterande kolposkopist. Denne tar ställning till om enkel hysterektomi ska göras eller om konisation är tillräcklig, ansvarar för vidare åtgärder och uppföljning samt avslutar SVF.

Vid utredning av screeningfynd kan livmoderhalscancer upptäckas vid kolposkopi, i biopsi eller i excisionspreparat.

Enligt statistik från NKCx diagnosticerades 29 % av all livmoderhalscancer i Sverige 2002-2011 vid utredning av screeningfynd. Hos kvinnor under 35 år var 54 % av all livmoderhalscancer screeningupptäckt. Screeningupptäckt livmoderhalscancer utgjorde 85 % av de fall som behandlades fertilitetsbevarande med konisering eller trachelektomi.

Kolposkopisten bör därför ha god kunskap om det nationella vårdprogram för livmoderhalscancer och den plan för standardiserat vårdförlopp för livmoderhalscancer som är framtaget och inom kort kommer att fastställas (aktuellt läge juni 2016). Ovanstående rekommendationer sammanfattar vad kolposkopisten bör göra enligt SVF vid välgrundad misstanke om livmoderhalscancer.

Enligt SVF bör patienten få en namngiven kontaktsjuksköterska senast i samband med att tid ges för utredning på regional enhet för gynekologisk cancer. Många enheter som handlägger utredning av screeningprover har en dysplasisjuksköterska. Denna bör ha goda kunskaper om livmoderhalscancer och bör kunna fungera som kontaktsjuksköterska från start av SVF tills ansvaret överlämnas till kontaktsjuksköterska på regional enhet för gynekologisk cancer.

Se också Livmoderhalscancer och vaginalcancer Nationellt vårdprogram

16.9 Åtgärder för att minska per- och postoperativa komplikationer

Rekommendationer

  • Vid excisionsbehandling bör vasopressinanalog användas i kombination med lokalanestesi. (GRADE ++++)
  • Vid större excisioner kan tranexamsyra användas postoperativt. (GRADE ++++)
  • Vid beslut om excisionsbehandling kan östrogenbehandling diskuteras med postmenopausala kvinnor. (GRADE +)

En Cochrane-review från 2013 har analyserat 12 randomiserade studier om interventioner att förhindra blödning vid behandling av cervixdysplasi. Den visade att vasopressin i kombination med lokalanestesi signifikant reducerar risken för blödning som kräver sutur eller ytterligare vasopressin för hemostas. Tranexamsyra reducerar signifikant risken för sekundär, men inte primär blödning efter excisionsbehandling med kniv eller laser. Suturer minskar risken för blödning, men ökar risken för svårigheter vid uppföljning på grund av ökad risk för cervixstenos och ofullständig kolposkopi vid uppföljning. Monsels lösning eller pasta (järnsulfat) används världen över för hemostas, och pastan har visat sig lika effektiv som fulguration av sårhålan med kulelektrod (180, 181). (Det senare är en metod som inte bör användas mer än selektivt för enstaka blödande kärl.) Inga studier har återfunnits för andra hemostatiska substanser.

Cervixstenos efter konisering är vanligare hos post- än premenopausala kvinnor. Det finns mycket litet underlag för rekommendationer om östrogenbehandling för att förebygga cervixstenos. En liten retrospektiv studie har visat att risken för en postmenopausal kvinna att utveckla cervixstenos efter laserkon är signifikant lägre om hon har östrogenbehandling mot klimakteriebesvär än om hon inte har det (182). Det finns inget underlag för att ge rekommendationer om lokal östrogenbehandling.

16.10 Omhändertagande av excisionspreparat

I en bilaga till Nationellt vårdprogram för cervixcancer har KVAST-gruppen i gynekologisk patologi beskrivit hantering av excisionspreparat.

I första hand bör preparatet skäras upp i längsriktningen och nålas upp utvikt på korkplatta. När detta i ovanliga fall inte är möjligt för tunnare preparat monteras det med epitelytan uppåt och markering med nål i avvikande färg kl 12. Monteringsanvisningar bör stämmas av i lokal vårdkedjegrupp. (Se också kapitel 12.3 Histopatologisk undersökning)

16.11 Mätning av excisionspreparat

Rekommendation

  • Excisionslängd bör mätas på ofixerat preparat av operatören och  rapporteras till Processregistret inom Nationella kvalitetsregistret för cervixcancerprevention (GRADE +++) (se bilaga 6).

Vävnad som formalinfixeras krymper och deformeras. Preparat bör mätas färskt, före formalinfixering.

Excisionslängd (tidigare benämnd ”konhöjd”) mätt från ektocervix till endocervikal resektionsyta är vanligt i studier. Excisionsvolym förekommer, beräknad efter mätning på konen eller mätt genom nedsänkning i vätska (183) men metoden är inte etablerad, det är osäkert om det tillför något utöver mätning av längd och det finns ingen standard för mätning.

Mätning av excisionslängd relaterad till typ av transformationszon är en viktig parameter för kvalitetskontroll av överbehandling. Metoder för detta återfinns i bilaga 6.

16.12 Kvalitetsindikator

Mått

Målnivå

Kommentar

Re-behandlingar inom ett år

< 5 %

Ny behandling inom ett år efter behandling för dysplasi.