MENY

Gällande vårdprogram Hodgkins lymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-03-16.

11. Primär behandling

11.1 Val av behandling

Primärbehandlingen beror på om patienten har cHL eller NLPHL, och vid klassiskt Hodgkins lymfom görs även en indelning i låga och avancerade stadier. Detta kapitel innehåller även ett avsnitt om strålbehandling. 

11.2 Behandling av klassiskt Hodgkins lymfom, låga stadier

Behandlingen av cHL i låga stadier beskrivs nedan. För riskfaktorer, se faktaruta 2

Stadium IA och IIA samt IB, 18–60 år, (++++)

  • Stadium IA och IIA utan förekomst av negativa prognosfaktorer: ABVD* x 2 följt av INRT/ISRT 20 Gy/10 fraktioner
  • Stadium IA och IIA med förekomst av en eller flera negativa prognosfaktorer samt stadium IB (oavsett förekomst av negativa prognosfaktorer): ABVD* x 4 följt av INRT/ISRT 29,75 Gy/17 fraktioner

 

Stadium IA och IIA samt IB, 60–70 år, (+++)

  • Stadium IA och IIA utan förekomst av negativa prognosfaktorer: ABVD* x 2 följt av INRT/ISRT 20 Gy/10 fraktioner
  • Stadium IA och IIA med förekomst av en eller flera negativa prognosfaktorer samt stadium IB (oavsett förekomst av negativa prognosfaktorer): ABVD* x 2 + AVD** x 2 följt av INRT/ISRT 29,75 Gy/17 fraktioner

Stadium IA och IIA samt IB, > 70 år, (++)

  • Stadium IA och IIA utan förekomst av negativa prognosfaktorer: AVD** x 2 följt av INRT/ISRT 30 Gy/15 fraktioner
  • Stadium IA och IIA med förekomst av negativa prognosfaktorer samt stadium IB (oavsett förekomst av negativa prognosfaktorer): AVD x 4 följt av INRT/ISRT 30 Gy/15 fraktioner

*ABVD rekommenderas att ges utan G-CSF pga ökad risk för lungtoxicitet (29). 

** AVD ges alltid med stöd av G-CSF.

Låga stadier, stadium IA och IIA samt IB, behandlas sedan lång tid med kombinerad behandling (30) dvs. cytostatikabehandling (ABVD) följt av radioterapi. Strålplanering görs utifrån ursprunglig tumörvolym, så undersökning med FDG-PET/CT före behandlingsstart är nödvändig för att kunna minimera fältets volym enligt involved node/involved site (INRT/ISRT (se avsnitt 11.5 Strålbehandling). En förutsättning för att ge kombinationsbehandling är att dosplanen inte ger oacceptabla doser till riskorgan såsom hjärta och lungor. Pat bör alltid diskuteras nationell Hodgkinrond (se avsnitt 11.5 Strålbehandling) om dosplanen innebär doser till lungorna (V20) >30 %, och/eller medeldos till hjärta >15 Gy (31). Även vid lägre doser till riskorgan uppmuntras att strålplanen visas vid ronden.  

Om dosplanen innebär oacceptabelt doser till frisk vävnad ges behandling i enlighet med avancerade stadier (se avsnitt 11.3 Behandling av klassiskt Hodgkins lymfom, avancerade stadier), men risken för recidiv är något större vid enbart cytostatikabehandling (32). I avsaknad av negativa prognosfaktorer visar randomiserade studier att mängden cytostatika och dosen radioterapi kan minskas utan att öka risken för recidiv (33). Det har genomförts randomiserade studier vid låga stadier där radioterapi helt har uteslutits från behandlingen efter att behandlingseffekten av cytostatika bekräftats med negativ FDG-PET/CT. Man har dock inte lyckats visa att det rör sig om ”non-inferiority” men längre uppföljning kan göra att resultaten omprövas.

När det gäller patienter 61–70 år med cHL i låga stadier har toxiciteten, speciellt av bleomycin, stor betydelse. I en subgruppsanalys av studierna HD10 och HD13 avseende äldre patienter och toxicitet (34) konstaterades att två cykler ABVD kunde ges utan att signifikant öka den totala toxiciteten (jämfört med två cykler AVD). Med fler än två cykler ABVD i denna åldersgrupp ökade dock toxiciteten dramatiskt med allvarlig lungtoxicitet hos 10 % av patienterna. Det finns även en annan studie avseende lungtoxicitet hos patienter äldre än 60 år som behandlats med ABVD, och i den sågs den absoluta majoriteten av allvarlig toxicitet vid fler än två cykler (35). Fem av sju patienter med dödlig lungtoxicitet hade i denna studie fått mer än två cykler ABVD. AVD gives alltid med stöd av G-CSF (se avsnitt 14.2.6 G-CSF). Gränsdragningen uppåt och nedåt i denna åldersgrupp är inte absolut utan bygger på en helhetsbedömning av allmän komorbiditet och postulerade riskfaktorer för att utveckla bleomycinorsakad lungtoxicitet: njurinsufficiens, tidigare strålbehandling mot lungorna, underliggande lungsjukdom, rökning och parallellt användande av G-CSF.

När det gäller äldre patienter, över 70 år, med cHL i låga stadier har toxiciteten än större betydelse. Toxicitet från bleomycin har inte specifikt studerats hos patienter äldre än 75 år. Den kliniska erfarenheten är att ABVD inte tolereras av patienter över 70 år. Den vetenskapliga grunden för rekommendationer avseende denna grupp patienter är svag. I HD 13-studien (36) observerades en något ökad risk för återfall vid behandling med AVD jämfört med ABVD. De försämrade resultaten för AVD-gruppen får i detta sammanhang ses som acceptabla jämfört med den dramatiska ökningen av bleomycintoxicitet. Därför rekommenderas AVD inför radioterapi i denna åldersgrupp. 

Vid hög ålder och komorbiditet är det inte lämpligt med tyngre kombinationskemoterapi eller antracyklinbehandling, och då kan man i tumörreducerande syfte i stället pröva bendamustin, 90 mg/m2, helst 3–4 cykler, och därefter ISRT 30–36 Gy beroende på kvarvarande tumörbörda.

Vid hög ålder och komorbiditet kan man överväga enbart strålbehandling.

11.3 Behandling av klassiskt Hodgkins lymfom, avancerade stadier

I Sverige räknas stadium IIB–IV som avancerad sjukdom och sådana lymfom behandlas med enbart cytostatika. Behandlingen stratifieras utifrån förekomst eller avsaknad av negativa prognosfaktorer för avancerad sjukdom (se kapitel 7 Diagnostik). 

Se även faktaruta 3, riskfaktorer för stadium IIB, III och IV, cHL (International Prognostic Score, IPS).

   

IPS 0–2, 18–60 år

Inled med ABVD x 2 (++++) (37). Efter de första två kurerna rekommenderas tidig utvärdering med FDG-PET/CT (++++).

För PET-negativa (Deauville 1-3) rekommenderas AVD kur 3-6.

Vid kvarvarande förhöjt FDG-upptag (Deauville 4–5) rekommenderas eskalering till BEACOPP-14 x 6 eller BEACOPP escalated x 4 (+++). Ny FDG-PET/CT bör göras efter BEACOPP 14 x 3 eller BEACOPP escalated x 2.

Om resultatet är fortsatt positivt, diskutera på nationell Hodgkinrond. Man kan överväga salvagecytostatika eller lokal strålbehandling i detta läge.

IPS > 2, 18–60 år

Inled med BEACOPP escalated x 2 (++++)(38).

Vid komplett remission med FDG-PET/CT (Deauville 1-3) efter två kurer rekommenderas de-eskalering till fortsatt behandling med ABVD kur 3-6 (+++)(39)

Om FDG-PET/CT är positiv (Deauville 4-5) ges totalt 6 BEACOPP escalated, och en FDG-PET/CT görs även efter BEACOPP escalated nr 4.

Om resultatet är fortsatt positivt, diskutera på nationell Hodgkinrond. Man kan överväga salvagecytostatika eller lokal strålbehandling i detta läge.

IPS 0–7, 61–70 år

ABVD x 2 + AVD x 4 (++++)(34, 37)

IPS 0–7, > 70 år

AVD x 6 (++++)(34, 37)

ABVD bör ges med så liten dosreduktion som möjligt. Ge fulldos om TPK > 50 x 109/L och oavsett neutrofil värde. G-CSF bör undvikas vid ABVD pga. ökad risk för lungtoxicitet av bleomycin (+++). Om G-CSF måste ges, bör bleomycin tas bort.

Försiktighet rekommendera vid behandling med BEACOPP escalated för patienter 50-60 år. Uppmärksamhet på komorbiditet och låga albuminvärden.

Patienter med avancerade stadier och IPS 0–2 behandlas i enlighet med RATHL-studien (37). För IPS 3–7 bygger rekommendationen om BEACOPP escalated på bl.a. HD2000- och HD15-studierna (38, 40). För patienter som är PET-negativa efter 2 BEACOPP escalated kan behandlingen de-eskaleras till ABVD enligt en studie som publicerades 2015 (39).

Om patienten bedöms klara second line-behandling och högdosbehandling vid eventuell primär terapisvikt rekommenderas utvärderande FDG-PET/CT efter ABVD x 2. I annat fall rekommenderas utvärdering med konventionell CT efter 2 respektive 6 cykler.

När det gäller patienter 60–70 år med komorbiditet samt alla patienter över 70 år som bedöms klara med kombinationskemoterapi är rekommendationen: AVD x 6 + G-CSF.

Vid hög ålder och komorbiditet är tyngre kombinationskemoterapi eller antracyklinbehandling inte lämpligt. Då kan man i pallierande syfte exempelvis behandla med bendamustin eller veckodos vinblastin samt överväga radioterapi med större strålfält än vad som normalt anses indicerat.

Äldre patienter med HL har i allmänhet svårt att tolerera kombinationskemoterapi, och i synnerhet bleomycin vilket ses hos 25–30 % i denna population (41). Dosintensiteten kan vara svår att upprätthålla och det anses inte lämpligt att kombinera ABVD-regimen med G-CSF pga. ytterligare ökad risk för bleomycinassocierad lungtoxicitet (41).

I en prospektiv studie från tyska Hodgkingruppen har man sett att bleomycinkomponenten i ABVD spelar en begränsad roll för överlevnaden i låga stadier om cytostatikabehandlingen följs av radioterapi (36). Det är anledningen till den ovanstående rekommendationen.

I RATHL-studien finns små men inte signifikanta skillnader i överlevnad för de patienter som efter 2 ABVD-cykler randomiserades till ytterligare 4 AVD-cykler jämför med dem som randomiserades till ytterligare 4 behandlingar med ABVD (37).

11.3.1 Infektionsprofylax 

Patienter med HL kan ha en defekt cellmedierad immunitet (42), och vid lång cytostatikabehandling och för äldre patienter finns risk för opportunistinfektioner. Vid avancerade stadier rekommenderas Pneumocystis jirovecii-pneumoni-profylax. herpesprofylax och candidaprofylax kan övervägas (se kapitel 14.2).

11.4 Behandling av NLPHL

Ca 5 % av alla HL-fall är histologiskt NLPHL och behandlas enligt följande:

   

Stadium IA och IIA, icke-bulkig sjukdom

Rituximab veckovis x 4. FDG-PET/CT efter 6 veckor. Vid PET-negativitet INRT/ISRT 20 Gy på 10 fraktioner, annars 30 Gy på 15 fraktioner.

Stadium 1A och IIA, bulkig sjukdom (oftast lokaliserat på halsen)

 R-CHOP X 3 med FDG-PET/CT tre veckor efter avslutad behandling. Vid PET-negativitet INRT/ISRT 20 Gy på 10 fraktioner, annars 30 Gy på 15 fraktioner.

Stadium IB och IIB

Ovanligt och bör diskuteras på nationell rond. Minst tre R-CHOP 21 följt av lokal radioterapi.

Stadium IIIA och IVA utan tumörrelaterade symtom

Rituximab veckovis x 4, vilket upprepas tre månader från start, förutsatt respons, eller R-CHOP 21 x 6.

Stadium IIIB och IVB

 R-CHOP 21 x 6.

Vid NLPHL uttrycker tumörcellerna CD20 på sin yta och de flesta patienter (i praktiken alla med lågt stadium och många med mera avancerad sjukdom) uppvisar initialt mycket goda responser enbart med rituximabbehandling. En hel del patienter förblir också i långtidsremission med enbart denna behandling. Vid lokaliserad sjukdom ser man i retrospektiva studier dock en högre återfallsfrekvens vid behandling enbart med rituximab (43, 44), jämfört med enbart lokal radioterapi given med involved field-teknik (45-47). Därför rekommenderas inte singelbehandling med rituximab i litteraturen om syftet är kuration (43). Den beskrivna radioterapin innebär dock både större strålvolymer och högre slutdoser än vad vi numera använder vid kombinationsbehandling av klassiskt Hodgkins lymfom och är inte ett lämpligt alternativ med tanke på eventuella långtidsbiverkningar av strålbehandlingen.

Det finns inga randomiserade studier för denna ovanliga variant av Hodgkins lymfom, men utifrån våra egna och andras positiva erfarenhet av singelbehandling med rituximab har Svenska Hodgkingruppen enats om att införa en ny, kurativt syftande kombinationsterapi. Denna terapi innebär att de allra flesta patienter med NLPHL stadium I–II behandlas med rituximab i tumörreducerande syfte följt av konsoliderande radioterapi i kurativt syfte, dock till de mindre volymer och lägre slutdoser som används vid klassiskt HL.

I drygt 20 % av fallen är sjukdomen avancerad (stadium III–IV) vid diagnos, och beroende på patientens ålder och allmäntillstånd kan man välja en långtidspallierande behandling med enbart rituximab eller kurativt syftande cytostatikabehandling. Det verkar också finnas en undergrupp som hela tiden recidiverar, vilket talar för att först prova med enbart antikroppsbehandling. Det finns indicier som talar för att regimer som innehåller högre doser av alkylerare, t.ex. CHOP, är bättre än exempelvis ABVD vid denna sjukdom, kanske pga. bättre effekt vid samtidig ockult transformation (48, 49). Vi rekommenderar därför R-CHOP 21 när cytostatikabehandling är indicerad.

11.4.1 Uppföljning av NLPHL

Generellt bör man ordna någon form av långtidsuppföljning för alla patienter med NLPHL eftersom det finns rapporter om mycket sena recidiv, även efter 20 år. Transformationsrisken till, framför allt, T-cellsrikt B-cellslymfom är inte ringa och anses vara ökad vid primärt bukengagemang (44). En rebiopsi bör utföras vid varje återfall. 

11.5 Strålbehandling

Alla strålplaner diskuteras via videolänk på nationell Hodgkinrond, torsdagar ojämn vecka kl. 12. 

Kontaktpersoner:

Daniel Molin

E-post

Daniel.Molin@igp.uu.se 

Ingrid Kristensen

Tel

046 - 17 39 03

E-post

Ingrid.Kristensen@skane.se

Strålbehandling av HL bör utföras vid sjukhus med stor vana vid denna behandling. Alternativet är att den färdiga strålplanen diskuteras vid en nationell Hodgkinrond i god tid före strålstarten.

Tidigare större strålfält såsom ”extended field” (EFRT) och ”involved field” (IFRT) har ersatts av betydligt mindre behandlingsvolymer som endast inkluderar primärt engagerade körtlar: involved node radiation therapy (INRT) eller involved site radiation therapy (ISRT).

Förbättrad bilddiagnostik (framför allt FDG-PET/CT), dosplanering och strålbehandlingstekniker har gjort att behandlingsvolymerna blir mer korrekta. 

11.5.1 Strålförberedelser

11.5.1.1 Fixation

Fixationen utförs individuellt beroende på behandlingsområde och behandlande klinik.

11.5.1.2 Planerings-CT 

Planerings-CT ska utföras enligt nedanstående:

  • CT kan utföras utan eller med kontrast. (Bildåtergivningen av körtlar blir dock betydligt bättre med kontrast.) 
  • CT ska utföras med 3 mm snitt. 
  • Vid mediastinala/hilära behandlingsområden överväg:
    • fyrdimensionell CT (4D-CT) för kontroll av rörelser inom behandlingsområdet
    • planerings-CT i djup inandning (deep inspiration breath hold, DIBH), om tekniken är tillgänglig. Parallell planering på dosplanerings-CT i fri andning (free breathing; FB) rekommenderas.

11.5.1.3 Targetdefinition

Valet av targetdefinition (INRT eller ISRT) är individuellt och beror på om optimal matchning som kan uppnås för den enskilda tumörlokalstationen. Vid ISRT tar man hänsyn till att det finns en osäkerhet vid matchningen eller att diagnostiska undersökningar inte är optimala genom att lägga till extra CTV-marginal. Kemoterapi ges som regel före strålbehandlingen och gör att körtlarna minskar i storlek. Därför är alla primära diagnostiska undersökningar av vikt. Detta gäller i första hand diagnostisk CT och FDG-PET/CT, men även MRT, palpationsfynd och operationsberättelse kan vara av betydelse.

Fusionering av diagnostiska undersökningar och dosplanerings-CT rekommenderas. Matchningen påverkas i hög grad av patientens positionering på respektive undersökning och det är därför en fördel om diagnostisk FDG-PET/CT är utförd med patienten i behandlingsläge, med nackstöd och på plan bordstopp.

11.5.1.4 INRT (50)

Target vid strålbehandling enligt INRT definieras enligt följande 

  • Gross Tumor Volume (GTV) inkluderar eventuella kvarvarande patologiska lymfkörtlar.
  • Clinical Target Volume (CTV) inkluderar GTV och motsvarar den primära tumörutbredningen före kemoterapi, med hänsyn tagen till att frisk vävnad återtagit sin plats efter att tidigare varit ”förflyttad” pga. förstorade körtlar. Således inkluderas inte frisk normalvävnad såsom muskulatur, skelett eller lunga. Ingen ytterligare marginal används i kranio-kaudal riktning.
  • Internal Target Volume (ITV) används vid behandlingsområden med en förväntad rörelse, oftast aktuellt i torax. Den är lättast att definiera med hjälp av 4D-CT. ITV inkluderar CTV med marginal som täcker in osäkerheter i storlek, form och position av behandlingsområdet orsakade av t.ex. andningsrörelser.
  • Planning Target Volume (PTV) inkluderar CTV (ITV) med en marginal som tar hänsyn till setup-osäkerheter, främst variationer i behandlingsområdets läge mellan fraktionerna. PTV-marginalen beror på vilken fixation som använts: vanligtvis 7–10 mm, men vid fixation i mask räcker 5 mm. Om ITV är inritat har man redan tagit hänsyn till den inre rörelsens påverkan.

11.5.1.5 ISRT (50)

Vid ISRT används samma principer som vid INRT. Här tar man dock hänsyn till att det inte alltid finns optimala diagnostiska undersökningar före start av kemoterapi eller att det inte går att göra en optimal matchning mellan diagnostisk undersökning och dosplanerings-CT.

Det behövs då ett större CTV (Ca 10 mm marginal i kranio-kaudala riktningen till CTV:n som har ritats enligt INRT-konceptet) för att täcka in eventuella osäkerheter i definitionen av behandlingsområdet.

11.5.2 Fraktionering

Behandlingen fraktioneras enligt följande:

  • Stadium I–IIA, utan riskfaktorer (< 70 år): 20 Gy/10 fraktioner
  • Stadium I–IIA, med riskfaktorer (< 70 år): 29,75 Gy/17 fraktioner
  • NLPHL, stadium I–IIA: 20 Gy/10 fraktioner alternativt 30 Gy/15 fraktioner beroende på responsutvärdering.
  • Kvarvarande PET-upptag efter full cytostatikabehandling (PR eller SD): 36–40 Gy/18–20 fraktioner
  • Palliativ behandling: 30–40 Gy/15–20 fraktioner.

Även andra fraktioneringsmönster kan användas vid palliativ behandling såsom: 30–36 Gy/10–12 fraktioner (de högre doserna om patienten inte tål cytostatika och endast strålbehandling ges) eller 20 Gy/4 fraktioner (t.ex. vid smärtande skelettmetastaser).

11.5.3 Riskorgan

Riskorgan definieras enligt följande:

  • Klaffplan (framför allt vid doser > 30 Gy)
  • Koronarkärl
  • Myokard
  • Bröst (framför allt kvinnor < 30 år)
  • Lunga
  • Muskulatur
  • Tyreoidea 
  • Spottkörtlar
  • Esofagus
  • Njurar

11.5.4 Dosplanering

Dosplaneringsteknik väljs med hänsyn tagen till behandlingsområdets läge, omkringliggande riskorgan och patientens ålder, kön och eventuell komorbiditet. 

För mediastinala behandlingsområden kan planering med intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT/VMAT) minska dosen till t.ex. hjärta, men samtidigt ökar volymerna av bestrålad bröst- och lungvävnad med ökad risk för sekundära tumörer som följd. För framför allt unga kvinnor kan det därför vara bättre med konventionell behandling (3D-CRT). 

Dosgradienten blir skarpare med intensitetsmodulerande tekniker, vilket sänker toleransen för felaktig positionering av patienten och stora rörelser inom behandlingsområdet. Med tillägg av 4D-CT i samband med dosplaneringen kan rörelsepåverkan uppskattas och marginalerna justeras därefter.

Vid mediastinala behandlingsområden kan planering och behandling i DIBH minska dosen till lungvävnaden och eventuellt hjärtat (51). Det är dock inte givet att behandling i DIBH leder till en mer gynnsam dosfördelning till alla riskorgan. Därför rekommenderas att man parallellt även planerar på en dosplanerings-CT gjord i fri andning och att man jämför de två dosplanerna (FB respektive DIBH) före valet av behandlingsteknik.

Protonbehandling finns sedan 2015 tillgänglig i Sverige, via Skandionkliniken i Uppsala, och man håller på att ta fram studieprotokoll för Hodgkinpatienter. Med denna teknik finns möjlighet att ytterligare "skräddarsy" dosen till behandlingsområdet och därmed minimera dosen till omkringliggande riskorgan. Störst potentiell vinst finns vid supradiafragmal sjukdom. Patienter som kan bli aktuella för protonbehandling ska diskuteras på nationell Hodgkin-rond och nationell protonrond.