Gällande vårdprogram trofoblastsjukdomar

Slutlig version 2016-09-13

6. Bakgrund och orsaker

6.1 Epidemiologi

6.1.1 Incidens

Den faktiska incidensen av GTD är svår att bestämma, sannolikt beroende på både underdiagnostisering och underrapportering till Cancerregistret av okomplicerade molor. Det exakta antalet graviditeter kan på grund av spontana och inducerade aborter inte bestämmas men är betydligt högre än antalet förlossningar. Därför är det viktigt att ange till vilken av dessa incidensen relateras. I svenska studier har incidensen trofoblastsjukdom varierat mellan 1.2/1000 förlossningar (2), och 1.5/1000 förlossningar (3). Andelen som utvecklar GTN har angivits till 6 % av antalet molor. I en senare Stockholmsbaserad studie var incidensen hydatidiform mola högre, 2.0/1000 förlossningar. Skillnaden torde bero mer på metodologin, snarare än en faktisk incidensökning. Utveckling till GTN ligger nu på 8 %, vilket är jämförbart med siffror från andra europeiska länder (4).

Orientaliska länder redovisar mycket högre incidens av GTD. Detta är sannolikt delvis reellt, delvis betingat av brister i statistiken. Man har även i en asiatisk population i Storbritannien kunnat påvisa en förhöjd incidens (5). Två stora sjukhusmaterial, där man histologiskt undersökt alla produkter från aborter under första och andra trimestern, visar från Japan (6) en incidens på 377 per 100 000 graviditeter och från Irland (7) 195 per 100 000 (51/100 000 kompletta molor och 144/100 000 partiella molor). Endast en av de partiella molorna i detta material misstänktes kliniskt.

6.1.2 GTD i Cancerregistret

Cancerregistret kodar tumörlokalisationen enligt ICD-O/3 C58.9 oberoende av morfologi. Under åren 1958‑1992 kodades morfologin enbart enligt C24, därefter enligt ICD‑O/2, ICD-O/3 och C24. Använda koder framgår av nedanstående tabeller. Se avsnitt 7.1för klinisk kodning enligt ICD-10.

Morfologikoder; ICD-O/2 ICD-O/3 ("SNOMED") och C24

 

ICD-O/2

ICD-O/3

 

Benign neoplasm

80000

80000

991

Oklar neoplasi

80001

80001

993

Malign, ospecificerad

 

 

996

Blåsmola

91000

91000

801

Partiell mola

91030

91030

801

Invasiv mola

91002

91001

806

Koriocarcinom

91003

91003

806

PSTT

91041

91043

803

Trofoblastisk tumör, epitelioid

91043

91053

806

Fall av GTD registrerade i Svenska Cancerregistret 1958 - 2007

C-24

ICD-O

Totalt

 

 

8000

8001

91000

91001

91003

91030

91041

91043

 

801

3334

0

0

1701

0

0

1

0

0

5036

803

7

0

0

0

12

0

0

5

0

24

805

54

0

0

0

0

0

0

0

0

54

806

170

0

0

0

1

35

0

0

1

224

991

2

1

0

0

0

0

0

0

0

3

993

0

0

4

0

0

0

0

0

0

4

996

11

0

0

0

0

0

0

0

0

11

Totalt

3578

1

4

1701

13

35

1

5

1

5356

Under perioden 1958 t.o.m. 2007 registrerades i Svenska Cancerregistret 224 fall av koriocarcinom eller invasiv mola, vilket motsvarar cirka 5 fall per år. Under samma period registrerades 5 036 fall av mola hydadidosa, vilket motsvarar ca 100 fall/år. Alla har ICD-7 lägeskod 173 (ICD-O/3 C58.9, ICD-10 C58). Man kan se att kodningen i vissa fall skiljt sig från den rekommenderade.

6.2 Naturalhistoria

GTD består av ett spektrum av sjukdomar som beror på abnorm proliferation av tro-foblastvävnad i placenta. De kan uppkomma efter patologiska eller normala graviditeter. Den modifierade WHO-klassifikationen av GTD framgår av följande tabell

Indelning av trofoblastsjukdomar (GTD)

  • Molor
      • Komplett hydatiform mola (CHM)
      • Partiell hydatiform mola (PHM)
      • Invasiv mola
  • Non-molära trofoblastsjukdomar
      • Koriocarcinom
      • Placental site trophoblastic tumor (PSTT)
      • Epitelioid trofoblasttumör (ETT)
  • Övriga trofoblastförändringar
      • Exaggerated placental site
      • Placental site nodule

Denna indelning skiljer inte på icke-malign och malign sjukdom. Kliniskt kan GTD indelas i benigna förändringar (exaggerated placental site och placental site nodule), premaligna förändringar (komplett hydatiform mola och partiell hydatiform mola) och maligna förändringar gemensamt benämnda GTN (invasiv mola, koriocarcinom, PSTT och ETT)

Metastasering sker framförallt till lungor följt av vagina (3,3 % i holländska registret (8), hjärna (ca 2 % i brittiska register (9) och lever (10). I den holländska databasen hade 61 % av patienterna med metastatisk sjukdom enbart lungmetastaser. De övriga 39 % hade metastaser i andra organ eller multipla metastaser (11).

6.3 Etiologi, genetik

6.3.1 Komplett mola (utan embryo)

Komplett Mola utan embryo

Fisher, R. Genetics of Gestational Trophoblastic Disease. ISSTD World Congr XVII, 2013

De flesta molor är diploida, androgenetiska och anses ha uppkommit med androgent ursprung och utgör ett "främmande transplantat" i modern. Kompletta molor är diploida och uppkommer genom att en äggcell som förlorat sitt nukleära DNA befruktas med en spermie, som sedan dubblerar sitt kromosomtal (endoreplikation), varför dessa molor är homozygota (karyotyp 46,XX). Cirka 20 % av diploida androgenetiska molor är heterozygota och anses ha uppkommit genom att en äggcell utan kärnDNA befruktas av två spermier (karyotyp 46,XX eller 46,XY). Celler med 46,YY är inte viabla. Allt DNA i kärnan kommer från fadern, medan cytoplasmatiskt DNA i mitokondrierna kommer från modern (12).

6.3.2 Partiell mola (med embryo)

Partiell mola (med embryo)

Fisher, R. Genetics of Gestational Trophoblastic Disease. ISSTD World Congr XVII, 2013

De flesta partiella molor är triploida och omvänt är de flesta triploida molor partiella (13). Partiella molor anses uppkomma genom att en äggcell befruktas av två spermier (karyotyp oftast 69,XXX, 69,XXY, sällan 69,XYY) och har således ett maternellt och två paternella haploida kromosomuppsättningar.

6.3.3 ”Imprinting”

Uniparentell disomi/isodisomi

Allt kromosomalt DNA i en komplett mola kommer således från fadern, medan den partiella molan har ett överskott av paternellt DNA. ”Imprinting” eller prägling innebär att olika gener slås på eller av t.ex. genom reglering från andra gener eller genom metylering.

Beroende på om DNA har maternellt eller paternellt ursprung uttrycks alltså genom ”imprinting” av olika gener. Tillväxtstimulerande gener är uppreglerade och apoptosstimulerande gener nedreglerade hos paternellt DNA. Detta kan vara en förklaring till att graviditeter med enbart paternellt DNA eller med övervikt av paternellt DNA har större benägenhet att orsaka GTN.

6.3.4 Genetisk analys

Vid avancerad sjukdom är det viktigt att veta om det rör sig om en gestationell eller icke-gestationell trofoblastsjukdom, då de senare har betydligt sämre prognos och kan behöva annan behandling. Molekylärgenetiska analyser är av stor betydelse för att fastställa detta.

6.3.5 Hereditärt betingade molor

Man har iakttagit att det i vissa familjer finns en överrepresentation av molor. Detta har lett till att man har kunnat identifiera en ny typ av mola. Den är komplett och diploid, men med både paternellt och maternellt kromosomalt DNA (biparental). Hos en del familjer beror denna predisposition på ett autosomalt recessivt anlag, där kvinnan är bärare av en mutation i genen NLRP7 (14). Några fall med mutationer i KHDC3L har även identifierats (15). Resultatet tycks bli att huvudsakligen gener från paternellt DNA uttrycks (16). Dock är exakt mekanism ofullständigt känd, och det finns sannolikt fler, ännu ej identifierade, gener som orsak till hereditär mola, varför dessa patienter bör diskuteras med klinisk genetiker inför ställningstagande till eventuell molekylärgenetisk utredning.