Gällande vårdprogram malignt melanom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-05-16

10. Systemisk behandling

10.1 Adjuvant/postoperativ systemisk behandling

Evidens och rekommendationer

  • Patienter med högrisk-melanom (stadium IIB–C eller III) bör om möjligt tillfrågas angående inklusion i klinisk prövning av nya behandlingar.

Rekommendationsgrad A

Adjuvant behandling med CTLA-4-antikroppen ipilimumab:

  • leder till en förlängd återfallsfri och total överlevnad för patienter med stadium III-melanom.
  • medför hög frekvens av allvarliga, framför allt immunrelaterade biverkningar.
  • är inte en godkänd indikation av Läkemedelsverket och rekommenderas inte i nuläget.

Evidensnivå II

Adjuvant behandling med interferon vid högrisk-melanom (stadium IIB–C eller III):

  • leder till en begränsad men signifikant ökning av mediantiden till återfall och en liten men statistiskt signifikant ökning av total överlevnad.
  • rekommenderas idag inte på grund av den begränsade effekten på överlevnaden och samtidigt uttalade biverkningar.

Evidensnivå I

  • Adjuvant behandling med interferon eller ipilimumab har signifikant toxicitet.

Evidensnivå II

Adjuvant behandling för att förebygga återfall hos patienter har studerats främst vid melanom i huden i stadium III (regionala lymfkörtelmetastaser) samt IIB–C (T3b–T4-tumörer).

10.1.1 Adjuvant interferonterapi

Högdos interferon alfa-2b (HDIFN) i 48 veckor resulterade i signifikant förlängd total och återfallsfri överlevnad i en studie, vilket ledde till att adjuvant behandling av högrisk-hudmelanom (stadium IIB–C (T4) –III) med HDIFN (Introna) blev godkänd och började användas i många länder (163). Dessa goda resultat på total överlevnad har dock inte kunnat reproduceras i senare studier av denna behandling (164, 165).

Adjuvant behandling med IFN i lägre doser har studerats på grund av den höga toxiciteten med HDIFN och har visat förlängd återfallsfri överlevnad, men ingen individuell studie har påvisat signifikant förlängd total överlevnad (166, 167).

Adjuvant terapi med pegylerat IFN vid högrisk-hudmelanom har också visat förlängd återfallsfri överlevnad men utan att påverka den totala överlevnaden (168). Vidare visade en studie att naturligt interferon i kombination med dakarbazin ger en positiv effekt på överlevnaden (169).

Ulceration i tumören har diskuterats som en möjlig prediktiv markör för IFN-behandling (170).

Adjuvant terapi med IFN är associerad med betydande biverkningar, och livskvalitetsstudier (QoL) visar en signifikant men reversibel nedsättning av samtliga parametrar vid IFN-behandling (171-173).

10.1.2 Övrig adjuvant immunterapi

Adjuvant behandling med CTLA-4-antikroppen ipilimumab (Yervoy) i högdos (10 mg/kg iv var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka under 3 år) inom en randomiserad studie har visat förbättrad återfallsfri liksom total överlevnad (174). Den 5-åriga återfallsfria överlevnaden var 40,8 % i ipilimumabgruppen, jämfört med 30,3 % i placebogruppen (HR: 0,76; 95 % CI, 0,64–0,89; P < 0,001). Den 5-åriga totala överlevnaden var 65,4 % i ipilimumabgruppen, jämfört med 54,4 % i placebogruppen (HR: 0,72; 95 % CI, 0,58–0,88; P = 0,001). I studien ingick 951 patienter som opererats för hudmelanom i stadium III och subgruppsanalyser visade att även patientgrupper med större tumörbörda, det vill säga med ≥ 4 lymfkörtlar med metastaser och med makroskopiska körtelmetastaser hade bra effekt av behandlingen, liksom patienter både med och utan ulcererad primärtumör. Allvarliga (grad 3–4) biverkningar förekom hos över hälften av patienterna i ipilimumabgruppen (54 % totala biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 26 % i placebogruppen och 41,6 % immunrelaterade biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 2,7 % för de som fick placebo). De flesta biverkningarna gick tillbaka helt inom 4–8 veckor, dock behövde cirka hälften (49 %) av patienterna med endokrina biverkningar fortsatt hormonsubstitution. Endast 60 % patienterna med ipilimumabbehandling kunde fullfölja hela behandlingsschemat. Prediktiva markörer för att identifiera patienter som har nytta av behandlingen saknas.

Adjuvantstudier med PD-1-hämmare vid högriskmelanom pågår, men resultat har ännu inte rapporterats.

10.1.3 Adjuvant behandling med kinashämmare

För patienter med stadium III-melanom i huden med BRAFV600-mutationer inväntas resultaten av två adjuvanta studier av kinashämmare, dels av BRAF-hämmaren vemurafenib, dels av en kombination av BRAF-hämmaren dabrafenib och MEK-hämmaren trametinib.

10.1.4 Adjuvant cytostatikabehandling

Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns, men äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden (175)

10.2 Systemisk behandling vid spridd, icke-operabel sjukdom

Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling bör fjärrmetastasutredning göras med helkroppsundersökning FDG-PET-DT alternativt DT thorax-buk-hjärna enligt avsnitt 9.3.1.

Biopsi bör normalt tas för att bekräfta metastaserande sjukdom men det finns fall då diagnosen står klar ändå, till exempel patienter som opererats för melanom med hög risk för återfall och som har en metastasutbredning som stämmer med sjukdomen. S-100b kan då även vara förhöjt. S-100b i plasma är inte validerad som en markör för melanomdiagnos eller under uppföljning. Om BRAF-mutationsanalys av patientens melanom inte utförts tidigare bör detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart men biopsi från aktuell metastas är att föredra). Vid okänd primärtumör kan även cKIT-mutationsanalys utföras.

Behandlingsupplägg bör förankras på MDK (se kapitel 8 ”Multidisciplinär konferens (MDK)”).

Om patienten tycks uppfylla inklusionskriterierna för en studie bör han eller hon informeras om studieupplägget och erbjudas deltagande.

När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs mot förväntad behandlingsnytta. I vissa fall är det bäst att avstå från behandlingen, vilket leder till att det palliativa teamet tidigt får en central roll.

Ett flertal nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad melanomsjukdom. Dessa preparat inkluderar immunologisk behandling med PD-1 (programmerad dödscellsreceptor 1)-hämmare (nivolumab och pembrolizumab), CTLA-4 (cytotoxiskt lymfocytantigen 4)-antikropp (ipilimumab) och onkolytiskt virus (talimogenlaherparepvec,
T-VEC). De övriga fyra läkemedlen är kinashämmare, vemurafenib och dabrafenib (BRAF-hämmare) respektive trametinib och kobimetinib (MEK-hämmare), som verkar genom att blockera olika steg i en signalkedja i cancercellen.

Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar:

  • immunterapi
  • perorala kinashämmare
  • cytostatikabehandling.

Viktigt att beakta är att de studier som ligger till grund för de olika läkemedlens godkännande inte inkluderat patienter i dåligt allmäntillstånd. Det är av stor vikt att behandlingarna fortlöpande registreras och utvärderas i rutinverksamheten.

10.2.1 Immunterapi

Immunstimulerande antikroppar

Evidens och rekommendationer

En patient med generaliserat hud- eller slemhinnemelanom i gott allmäntillstånd (WHO 0–1) bör övervägas för primärbehandling med nivolumab eller pembrolizumab. Om patienten fått annan behandling inklusive ipilimumab i första linjen bör han eller hon även inför andra linjens behandling övervägas för terapi med PD-1-hämmare.

Evidensnivå II                              Rekommendationsgrad A        
för melanom i huden

Evidensnivå III                            Rekommendationsgrad C 
för melanom i slemhinna

För närvarande finns det inte tillräckligt med stöd för att rekommendera behandlingen till patienter med ögonmelanom.

PD-1-hämmare: Nivolumab och pembrolizumab

Det finns två antikroppar, nivolumab och pembrolizumab, som hämmar PD-1. PD-1 återfinns på T-cellernas ytor och då antikroppen förhindrar att PD-1 binder till sina två proteinligander (PD-L1 eller PD-L2), som uttrycks på cancercellerna, hämmas en inhibitorisk signal varvid immunsystemet
reaktiveras. Genomförda kliniska studier visar att dessa anti-PD-1-antikroppar oftast verkar snabbare och medför fler objektiva responser samt en längre överlevnad än ipilimumab. Under förutsättning att biverkningarna är tolerabla ges PD-1-antagonisterna, till skillnad från ipilimumab (se nedan), till dess sjukdomsprogress konstateras. Om man bör avbryta eller göra uppehåll i behandlingen för patienter som har mycket långvarig nytta är oklart. Det är viktigt att beakta att falsk progress även förekommer vid behandling med antagonistiska PD-1-antikroppar och då vanligtvis tidigt i behandlingsförloppet. Nivolumab är registrerat för behandling varannan (3 mg/kg) och pembrolizumab var tredje (2 mg/kg) vecka.

En fas I-studie med olika tumörtyper och två fas III-studier ligger till grund för godkännandet av den humana antikroppen nivolumab. I den ena av fas III-studierna (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke BRAF-muterade tumörer till behandling i första linjen med nivolumab versus dakarbazin. För den antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria överlevnaden i median 5,1 månader (mot 2,2 i kontrollgruppen), andelen objektiva responser 40 % (mot 14 % i kontrollgruppen) varav 8 % kompletta (mot 1 % i kontrollgruppen) och 1-årsöverlevnaden 73 % (mot 42 % i kontrollgruppen) (176). I den andra studien (Checkmate 037) lottades patienter som fått etablerad terapi (ipilimumab och vid förekomst av BRAF-mutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller cytostatikabehandling (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin). För den minoritet av patienter som hittills rapporterats var frekvensen objektiva responser för den antikroppsbehandlade gruppen 32 % (mot 11 % i kontrollgruppen) varav kompletta 3 % (mot 0 % i kontrollgruppen) medan 1-årsöverlevnad och progressionsfri överlevnad ännu inte rapporterats (177).

Även godkännandet för den humaniserade antikroppen pembrolizumab baseras på en fas I-studie i vilken patienter med olika cancrar behandlats och två randomiserade studier. I den ena randomiserade studien (fas II-studien Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab-behandling för patienter som fått ipilimumab och peroral kinashämmare om tumören var BRAF-muterad. Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i låg (2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos fick patienterna i standardbehandlingsgruppen cytostatika (flera olika regimer användes). I lågdosgruppen (den enligt indikation godkända dosen) hade 66 % progredierat vid 6 månader (mot 84 % i kontrollgruppen) och andelen objektiva responser var 21 % (mot 4 % i kontrollgruppen) varav 2 % kompletta (mot 0 % i kontrollgruppen) medan data för 1-årsöverlevnad ännu inte är tillgängliga (178). I den andra randomiserade studien (fas III-studien Keynote 006) som också var tre-armad jämfördes behandling varannan respektive var tredje vecka med pembrolizumab i den högre doseringen (10 mg/kg) med ipilimumab. Tidigare ipilimumab-behandling var ett exklusionskriterium och vid dosering av PD-1-hämmare var tredje vecka (det enligt indikation godkända intervallet) var andelen objektiva responser 33 % (mot 12 % i ipilimumabgruppen) varav 6 % kompletta (mot 1,4 % i ipilimumabgruppen) och 1-årsöverlevnaden 68 % (mot 58 % i ipilimumabgruppen) (179).

För ingen av ovanstående fyra registreringsgrundande studier med PD-1-hämmare har totalöverlevnaden publicerats. Dock kommer aldrig den sanna effekten på totalöverlevnad att kunna fastställas eftersom patienterna som fått etablerad behandling i studierna i många fall korsat över och fått PD-1-hämmare efter progress. Dessutom påverkas förstås överlevnaden av vilka behandlingar patienterna fått efter behandling med PD-1-hämmare. Som framgår ovan så fungerar behandlingen väl i såväl första som andra linjen och då även efter progress på ipilimumab-behandling. Vidare är PD-1-hämmarna verksamma för patienter med såväl BRAF-muterat som icke BRAF-muterat melanom. En individuell bedömning och diskussion på MDK bör ske avseende om patienter som har BRAF-muterat melanom initialt bör behandlas med PD-1-hämmare eller BRAF- och MEK-hämmare (se nedan). Förhoppningen att uttrycket av PD-L1 eller PD-L2 i cancern skulle kunna användas som en prediktiv faktor för att välja ut patienter till behandling har inte infriats vid melanom. Patienter med högt PD-L1-uttryck i tumören tycks dock ha större sannolikhet att svara på behandling än de med lägre uttryck.

Sedan september 2015 rekommenderas nivolumab av NT-rådet (Na terapier) för behandling av avancerat melanom. Denna rekommendation kan komma att ändras framöver beroende på kommande prisförhandlingar. Jämförande studier med nivolumab och pembrolizumab saknas, men läkemedlen bedöms av aktuella myndigheter som jämförbara ur effektivitets- och toxicitets-synpunkt.

CTLA-4-hämmare: Ipilimumab

Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till CTLA-4-receptorn och därigenom hämma en inhibitorisk signal för cytotoxiska T-celler. Ipilimumab stimulerar därmed cytotoxiska T-celler och har en liknande verkningsmekanism som PD-1-hämmarna. Ipilimumab verkar dock i ett tidigare skede än PD-1-hämmarna i T-cellens utveckling. Biverkningsmönstret är som förväntat detsamma vid denna immunterapi som för PD-1-hämmarna men frekvensen av
grad 3–4-biverkningar är avsevärt högre.

I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) i andra linjen. För första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk behandling hos melanompatienter och signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter två år (180). I en annan fas III-studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen. Den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre i median (11 månader jämfört med 9 månader) (176). Om låg dos (3 mg/kg) ipilimumab är lika effektiv som hög dos (10 mg/kg) undersöks i en fas III-studie (www.clinicaltrials.gov).

Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD-1-hämmarna samtidigt som PD-1-hämmarna är effektivare än ipilimumab är dessa att föredra (se ovan). Nyttan av ipilimumab efter progress efter behandling med PD-1-hämmare är inte klarlagd.

Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumab-behandling som behandling med PD-1-hämmare, och framför allt för ipilimumab brukar svaren vara sena.

Kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare

Evidens och rekommendationer

För patienter med generaliserat melanom i huden i gott allmäntillstånd kan behandling med ipilimumab + nivolumab övervägas.

Evidensnivå II                  Rekommendationsgrad B

En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab + PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate 67). Den progressionsfria överlevnaden i kombinationsarmen var 11,5 månader i median (mot 2,9 månader i ipilimumabgruppen och 6,9 månader i nivolumabgruppen), medan toxiciteten var uttalad för denna behandling med en frekvens av grad 3–4-biverkningar på 55 % (181). Enligt nationell hälsoekonomisk bedömning i april 2017 rekommenderas ipilimumab i kombination med nivolumab för behandling av patienter med avancerat malignt melanom som har uttryck av PD-L1 < 1 % i tumörcellerna när patienten bedöms tolerera den kombinerade behandlingen och förutsatt att en stoppregel på 22 månader tillämpas.

Administration av ipilimumab och/eller PD-1-hämmare ger sällan upphov till svåra infusionsrelaterade reaktioner, men kan leda till uttalade immunrelaterade biverkningar (och då framför allt kombinations-behandlingen) som till exempel hudutslag, kolit, hypofysit, thyroidit, binjureinsufficiens och hepatit. Det är viktigt att dessa biverkningar upptäcks och behandlas tidigt, vid behov multidisciplinärt, och noggrann uppföljning av patienter via kontaktsköterska rekommenderas. Biverkningsrisken innebär att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör använda ipilimumab/PD-1-hämmare. Om en patient visar tecken på denna typ av biverkningar är det viktigt att den behandlande läkaren omgående kontaktar en specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb insättning av högdos steroidbehandling och eventuellt infliximab enligt algoritm (http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/uppsala-orebro/lakemedelsregimer/5-dosred_ipilimumab_-malmel_140410.pdf)

 Immunstimulerande genterapi

T-VEC är registrerat för patienter med avancerat melanom utan spridning till viscerala organ och med minst en injicerbar metastas, men rekommenderas inte som rutinbehandling.

I en fas III-studie av melanom sågs en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GM-CSF (155).

Den första behandlingen ska ges i mycket lägre dos än efterföljande och vid varje behandlingstillfälle ges totalt max 4 ml. Hur stor volym som ska injiceras i varje lesion avgörs av dess storlek. https://www.fass.se/LIF/product?nplId=20141003000025&userType=0 Eventuellt nytillkomna metastaser prioriteras för injektion och därefter bör metastaser väljas i fallande storleksordning. T-VEC har inte varit föremål för en nationell hälsoekonomisk bedömning.

Elektrokemoterapi

Evidens och rekommendationer

Patienter med kutana och/eller subkutana metastaser av melanom kan övervägas för elektrokemoterapi.

Evidensnivå III                        Rekommendationsgrad C

En behandling som delvis utövar sin antitumorala effekt via immunsystemet och likt T-VEC appliceras lokalt är elektrokemoterapi. Elektrokemoterapi med cisplatin eller bleomycin medförde objektiva responser i 85 % av fallen (n = 41) och behandlingen var väl tolerabel (182).

10.2.2 Perorala kinashämmare

BRAF-hämmare: Vemurafenib och dabrafenib

Aktiverande BRAF-mutationer finns hos 40–50 % av alla hudmelanom och ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen med ökad celldelning och tumörtillväxt som följd. En förutsättning för behandling är att tumören bär på BRAF-mutationen (oftast V600E eller V600K). Hos yngre patienter är mutationen vanligare än hos äldre. BRAF-mutationer finns även i akrala lentiginösa och mukosala melanom men är ovanligare (183). Den vanligaste formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte muterad (184).

I en fas II-studie (BRIM 2) av BRAF-hämmaren vemurafenib gav behandlingen objektiva responser hos över hälften av patienterna. I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. 50 % av de patienter som fick vemurafenib svarade med objektiv respons jämfört med 5 % av de som fick dakarbazin. Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenib- jämfört med dakarbazin-behandling (185).

Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och UV-känslighet. Patienterna måste kontrolleras för ökad uppkomst av keratoakantom/skivepitelcancer i huden.

En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt med vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie (186). Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänslighet en vanlig biverkan. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber vilket inte är fallet med vemurafenib.

Strålbehandling bör inte ges samtidigt som behandling med BRAF-hämmare på grund av risk för strålsensitisering. Se även kapitel 11 ”Strålbehandling”.

I Sverige rekommenderas BRAF-hämmare i första hand i kombination med MEK-hämmare även om singelbehandling kan övervägas i särskilda fall efter diskussion på MDK

MEK-hämmare: Trametinib och cobimetinib

MEK-hämmare blockerar samma signalväg i cancercellen som BRAF-hämmarna men längre ned i signalkedjan.

Resultaten från en fas III-studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC) visar att substansen förlänger såväl den progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling (187). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli 2014. En annan MEK-hämmare som nyligen är registrerad i såväl USA som Europa är cobimetinib. I Sverige rekommenderas MEK-hämmare endast i kombination med BRAF-hämmare, se nedan.

Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare

Evidens och rekommendationer

Hos patienter med generaliserat hudmelanom bör tumörer analyseras om förekomst av BRAF-V600-mutation. En patient med generaliserat melanom som har BRAF-mutation bör om möjligt få behandling med kombinationen BRAF-hämmare + MEK-hämmare.

Evidensnivå II                      Rekommendationsgrad A

I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden signifikant, med kombinationen MEK- (trametinib) och BRAF-hämmare (dabrafenib) jämfört med singelbehandling med vemurafenib, och en median på drygt 11 månader uppnåddes (mot 7,3 månader i kontrollgruppen). De objektiva responserna uppgick till 64 % med kombinationsbehandlingen (mot 51 % i kontrollgruppen) och vissa biverkningar var mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden (188, 189).

I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första linjen återigen med dabrafenib + trametinib alternativt dabrafenib som singelbehandling. I den grupp som fick kombinationsbehandling var totalöverlevnaden i median 25 månader, vilket var signifikant bättre jämfört med de som endast fick dabrafenib (19 månader i median) (190). En annan regim med BRAF- och MEK-hämmare som utvärderats i en potentiellt registreringsgrundande studie (fas-III) är vemurafenib och kobimetinib. Den progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 12 månader i median vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var signifikant bättre jämfört med den grupp som endast fick vemurafenib (7,2 månader i median). Även i denna studie var det färre patienter i kombinationsgruppen versus den grupp som fick standardbehandling som utvecklade skivepiteltumörer (191).

Sedan september 2015 är kombinationsbehandling godkänd av EMA gällande dabrafenib och trametinib och sedan november gällande vemurafenib och cobimetinib. Sedan juni 2016 rekommenderas kombinationsbehandling av TLV för behandling av avancerat malignt melanom.

10.2.3 Cytostatikabehandling

Objektiv respons med cytostatikabehandling uppnås i cirka 15 % av fallen (192). Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier.

Med introduktionen av immunterapi och kinashämmare bör cytostatika främst användas som andra eller tredje linjens behandling.

Dakarbazin

Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av malignt melanom. Då DTIC använts (vanligen 1 000 mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel erhålls objektiv respons hos 10–20 %, och några få % av patienterna uppnår komplett remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader (192).

Temozolomid

Evidens och rekommendationer

Behandling med dakarbazin och temozolomid ger 10–20 % respons med 3–6 månaders duration.

Evidensnivå II                  Rekommendationsgrad C

För en patient med generaliserat melanom som inte är inkluderbar i behandlingsstudie är systemisk behandling med temozolomid i
5-dagarsschema ett vedertaget behandlingsalternativ.

Evidensnivå II                  Rekommendationsgrad C

I första hand bör dock behandling med PD-1-hämmare alternativt BRAF- i kombination med MEK-hämmare övervägas.

Temozolomid är en peroral analog till DTIC som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och passerar även blodhjärnbarriären.

En randomiserad fas III-studie vid metastaserande melanom ger samma totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolomid gav dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad (193) och dessutom bättre livskvalitet (194). Temozolomid rekommenderas därför vid generaliserat melanom även om behandlingen inte är registrerad för indikationen melanom. Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (194).

Övriga cytostatika

Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, som ger responser hos upp till 20 % av patienterna är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinka-alkaloider och taxaner (192). Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid.

Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie (195).

Kombinationskemoterapi

För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunterapi (192, 196). I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel (197).

Andra linjens behandling

Evidens och rekommendationer

Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens cytostatikabehandling övervägas.

Evidensnivå III–IV                     Rekommendationsgrad D

Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd.

10.2.4 Möjliga framtida behandlingar

Terapeutiska vacciner

Melanom är den cancerform där flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant behandling.

Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick cytostatikabehandling (198).

Autologa T-celler

Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser cytostatika ges innan T-cellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll.

Objektiva responser på runt 50 % har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar (199, 200). Det går att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkropps-strålbehandling, men till priset av ökad toxicitet (201).

Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter (202). Någon fas III-studie har ännu inte genomförts (men en pågår) med detta resurskrävande koncept.