Gällande vårdprogram malignt melanom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-05-16

11. Strålbehandling

11.1 Adjuvant/postoperativ strålbehandling

Evidens och rekommendationer

Strålbehandling minskar risken för regionala recidiv efter 
lymfkörtelutrymning men påverkar inte den totala överlevnaden.

Beslut om adjuvant strålbehandling bör tas på MDK.

Adjuvant strålbehandling kan övervägas:

  • Efter lymfkörtelutrymning med tveksam radikalitet utan utrymme för ytterligare kirurgi.
  • Om patientens nytta av strålbehandlingen (att reducera risken för 
    lokalrecidiv) är större än förväntade biverkningar.

Evidensnivå II                                                  Rekommendationsgrad C

Beslut om strålbehandling bör tas på MDK. Beslutet bör alltid inkludera överväganden kring risk för återfall (radikalitet, extrakapsulär/periglandulär växt, multipla lymfkörtelmetastaser, storlek av lymfkörtelmetastas och utrymme för mer kirurgi) kontra sena biverkningar (lymfödem, nervsmärta och stram hud).

Evidens saknas för adjuvant strålbehandling efter radikal kirurgi av primärt melanom eller av subkutana och kutana metastaser och används därför inte.

Flera retrospektiva studier har visat att man kan uppnå ökad lokal kontroll med strålbehandling efter lymfkörtelutrymning av axiller och ljumskar, samt inte minst efter ”modifierad radical neck dissection” i huvud- och halsområdet där man reducerar risken för återfall med 5–20 % (203, 204). I de publicerade retrospektiva serierna har fraktioneringar 2,5 Gy dagligen till 47,5 Gy eller 6 Gy två gånger per vecka till 30–36 Gy använts, där alla rapporterade en riskreduktion för återfall.

År 2012 publicerades den första fas III-studien där 250 patienter med hög risk för lymfkörtelåterfall randomiserades mellan observation och adjuvant strålbehandling till 48 Gy givet i 20 fraktioner. I denna studie gavs strålbehandling till patienter med minst en lymfkörtelmetastas i parotis, eller/och minst två cervikala eller axillära lymfkörtelmetastaser, eller/och minst 3 inguinala lymfkörtelmetastaser eller/och lymfkörtelmetastas ≥ 3 cm i hals eller ≥ 4 cm i axill eller ljumske, eller/och lymfkörtelmetastas med extrakapsulär växt.

Vid 6-årsuppföljningen visades att risken för återfall i regionala lymfkörtlar halverades (HR = 0,52) men ingen skillnad i total överlevnad kunde visas. Cirka 20 % av patienterna som fick strålbehandling utvecklade allvarligare sena biverkningar (grad 3–4) såsom stram hud, nervsmärta och lymfödem (205, 206).

Sammanfattningsvis kan strålbehandling övervägas vid lymfkörtelutrymning med tveksam radikalitet utan utrymme för mer kirurgi eller om patientens nytta av strålbehandlingen är större än förväntade biverkningar (det vill säga att strålbehandlingen bedöms minska risken för lokalrecidiv).

11.2 Palliativ strålbehandling

Evidens och rekommendationer

Strålbehandling har effekt på lokala besvär vid hud-, lymfkörtel- och skelettmetastaser vid generaliserat melanom.

Evidensnivå II              Rekommendationsgrad C

Vid strålbehandling av melanom använder man antingen standarddoser om cirka 2 Gy som ger en längre tids behandling eller 4–6 Gy-doser och färre behandlingar (så kallad hypofraktionering) (207).

Vid skelettmetastaser finns evidens för att ge strålbehandling i smärtlindrande syfte, oftast i en dos om 8 Gy, men olika fraktioneringsmönster har använts (208, 209). Vid anslutande mjukdelskomponenter eller medullapåverkan bör 4–5 Gy-fraktioner ges dagligen till en slutdos på 20–30 Gy.

Ibland används palliativ stereotaktisk strålbehandling mot metastaser som till exempel enstaka lungmetastaser. Dock saknas ännu evidens för den typen av behandling.

Andra situationer där man kan överväga palliativ strålbehandling är vid inoperabla lymfkörtel- eller hudmetastaser. Rekommenderad dos är då 20 till 30 Gy uppdelade på 4 eller 5 fraktioner.

11.2.1 Strålbehandling med samtidig systemisk behandling

Risken för ökad toxicitet måste beaktas när strålbehandling planeras under pågående behandling med BRAF-hämmare (särskilt vemurafenib), och behandlingspaus bör övervägas (210-215). Vid paus av BRAF-hämmare ska hänsyn tas till de olika halveringstiderna av vemurafenib och dabrafenib, med en längre paus vid vemurafenib (cirka 10 dagar innan strålbehandling) än vid dabrafenib (cirka 3 dagar innan strålbehandling och 1 dag efter avslutad strålbehandling). Vid enstaka stereotaktisk strålbehandling kan behandlingspausen förkortas till en dag innan och en dag efter behandlingen (216).

Ingen ökad frekvens av biverkningar har rapporterats i litteraturen i samband med strålbehandling och samtidig behandling med PD-1- eller CTLA-4-hämmare. Prekliniska studier har påvisat en synergism mellan strålbehandling och immunterapi, exempelvis PD-1- eller CTLA-4-hämmare. Flera kliniska studier med kombinationen av dessa immunterapier och strålbehandling pågår, men data är inte ännu publicerade.

Avseende hjärnstrålbehandling (helhjärnstrålbehandling eller stereotaktisk strålbehandling) med samtidig systemisk behandling, hänvisas till avsnitt 11.3 om hjärnmetastaser.

11.3 Behandling av hjärnmetastaser

Evidens och rekommendationer

  • Vid enstaka hjärnmetastaser kan kirurgi eller stereotaktisk strålbehandling övervägas.

Evidensnivå II           Rekommendationsgrad C

  • Vid kirurgi av hjärnmetastaser rekommenderas adjuvant hypofraktionerad strålbehandling mot tumörkaviteten med ett begränsat strålfält.

Evidensnivå II           Rekommendationsgrad C

  • Vid oligometastasering till hjärnan (≤ 4 hjärnmetastaser) kan stereotaktisk strålbehandling övervägas.

Evidensnivå II           Rekommendationsgrad C

  • Vid multipla stora metastaser kan helhjärnstrålbehandling övervägas.

Evidensnivå III          Rekommendationsgrad C

  • Vid BRAF-muterat melanom med multipla hjärnmetastaser kan första linjens behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare övervägas istället för strålbehandling.

Evidensnivå II            Rekommendationsgrad C

Hjärnmetastaser är vanliga vid metastaserat melanom. Cirka 7 % av patienterna har hjärnmetastaser vid diagnosen av generaliserad sjukdom, men upp till 40 % av patienterna med avancerat melanom får hjärnmetastaser under sjukdomsförloppet. Vid bedömning av behandling av patienter med hjärnmetastaser ska hänsyn tas till performance status, metastasutredningen i hjärnan, extrakraniell sjukdom och behandlingsalternativ. Valet av behandlingsstrategi kräver i de flesta fall en diskussion på MDK.

I vissa fall kan kirurgi övervägas som förstahandsval, särskilt vid enstaka metastaser (> 3 cm) eller vid metastasering som orsakar påtaglig masseffekt. Adjuvant stereotaktisk hypofraktionerad strålbehandling mot tumörkaviteten rekommenderas, 10 Gy x 3 eller 4 Gy x 5 beroende på strålvolym och radikalitet. (217-221). Vid enstaka (≤ 4 st) små (≤ 3 cm) metastaser kan stereotaktisk strålbehandling ges mot samtliga metastaser; slutdos och fraktionering beror på strålvolym och teknik.

Flera retrospektiva studier har rapporterat goda resultat med stereotaktisk strålbehandling, även vid > 4 metastaser och detta kan därför övervägas i selekterade fall (222-225). Vid multipla hjärnmetastaser kan strålbehandling av hela hjärnan i palliativt syfte övervägas i fraktioneringen 4 Gy x 5 alternativt 3 Gy x 10. Vid strålbehandling av hela hjärnan kan hippocampussparande teknik övervägas för att minska risken för kognitiv påverkan (minnespåverkan) (226).

God effekt på hjärnmetastaser vid BRAFV600-muterat melanom uppnås även vid behandling med BRAF-hämmare (190). I tidigare studier har den intrakraniella responsfrekvensen rapporterats vara 40–50 %. Idag rekommenderas dock kombinationsbehandling i första hand med BRAF- och MEK-hämmare, se avsnitt 10.2.2.

Nyligen publicerades den första analysen av en pågående fas II-studie med PD-1-hämmaren pembrolizumab (10 mg/kg) för melanompatienter utan steroidbehandling och med minst en aktiv hjärnmetastas. I denna studie med totalt 18 patienter hade 22 % av patienterna en pågående partiell intrakraniell respons (227). Studier med PD-1-hämmarna pembrolizumab respektive nivolumab pågår för melanompatienter med hjärnmetastaser.

Enstaka serier med stereotaktisk strålbehandling mot hjärnmetastaser under pågående behandling med BRAF-hämmare har inte påvisat ökade biverkningar (228). Stereotaktisk strålbehandling mot hjärnmetastaser i samband PD-1- eller CTLA-4-hämmare har inte gett ökade biverkningar (229, 230).

Qian et al. (229) har rapporterat att patienter som erhållit stereotaktisk strålbehandling med gammakniv samtidigt som pembrolizumab/nivolumab hade en större och snabbare reduktion på tumörstorleken jämfört med samma strålbehandling samtidigt med ipilimumab.

Pseudoprogress av hjärnmetastaser har iakttagits vid behandling med PD-1- eller CTLA-4-hämmare i samband med stereotaktisk strålbehandling men även vid helhjärnsbestrålning hos 10–41 % av melanompatienterna upp till 12–15 månader efter strålbehandlingen avslutats (231, 232). Vid pseudoprogress som kan vara svår att skilja från äkta progress och vid tveksamhet bör fallen diskuteras på MDK.

11.4 Omvårdnad och rehabilitering efter systemisk behandling eller strålbehandling

Biverkningar av BRAF- och MEK-hämmare omfattar bland annat feber, fatigue, klåda, hudförändringar, illamående med matleda, alopeci och hand/fotsymtom med ömma förtjockningar under fötterna och i handflatorna (184, 185, 189, 190, 233). Patienterna kan rekommenderas att använda fotvänliga skor, och regelbunden medicinsk fotvård kan lindra problemen. Ledvärk som migrerar kan vara en biverkning som kan kuperas med antiinflammatorisk behandling. Om patienterna behandlas med kombinationsbehandling med BRAF- och MEK-hämmare ska man vara observant på synändringar (234).

Vid feber i samband med kombinationsbehandling med BRAF- och MEK-hämmare måste infektion uteslutas.

Behandling med BRAF-hämmaren vemurafenib ger allvarlig ljustoxicitet även genom fönsterglas och patienten rekommenderas att använda solskydd med spf 50 eller mer för kroppen samt solglasögon (184, 233).

Patienterna uppmanas smörja sig med mjukgörande efter dusch och bad i förebyggande syfte.

De vanligaste biverkningarna vid immun-checkpoint-hämmarbehandling är fatigue, klåda, hudförändringar, myalgier och artraliger (175-178, 180). Fysisk aktivitet har ofta god effekt på tröttheten. Dessa behandlingar kan även ge autoimmuna biverkningar som beskrivs i avsnitt 10.2.1.

Patienter kan få biverkningar under en lång period efter avslutad behandling. Se även kapitel 12 Palliativ vård och insatser samt kapitel 13 Omvårdnad och rehabilitering.