Gällande vårdprogram huvud- och halscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-08-25.

6. Diagnostik

6.1 Klinisk diagnostik

Det första mötet med patienten sker oftast i primärvården och det är då viktigt att vårdcentralerna har utrustning för att göra en ordentlig öron-, näs- och halsundersökning. Om det finns symtom eller undersökningsfynd som gör att man misstänker cancer ska patienten omgående remitteras till en ÖNH-klinik för vidare utredning. På remissen ska det tydligt anges att det finns misstanke om malignitet. Vid tvekan bör den ansvariga läkaren inom primärvården konsultera en specialist på en ÖNH-klinik.

På ÖNH-kliniken görs sedan en utvidgad klinisk ÖNH-undersökning med fiberskopi, cytologi, provexcision, vid behov i narkos. Ofta utförs panendoskopi för att utesluta en synkron tumör.

6.2 Cytologisk och histologisk diagnostik

6.2.1 Cytologi

Alla resistenser eller vävnadsförändringar som är palpabla eller som kan iakttas med ultraljud eller annan röntgenteknik är tillgängliga för finnålsaspirationscytologisk diagnostik (FNAC). Den diagnostiska sensitiviteten och specificiteten med metoden beror mycket på aspiratets och utstrykets kvalitet. Punktionen bör utföras av en läkare som behärskar tekniken. En ultraljudsledd undersökning ökar sannolikheten för ett representativt utbyte, och säkerheten i den punktionscytologiska diagnostiken ökar om cytologläkaren själv utför punktionen (UL-FNAC).

FNAC är som regel tillförlitlig vad avser förekomsten av tumör, och kan skilja mellan lymfkörtel, spottkörtel och sköldkörtel och oftast mellan benigna och maligna tillstånd. Vidare kan FNAC som regel differentiera mellan lymfom, karcinom och sarkom.

I vissa fall kan differentialdiagnostiken mellan olika maligna tumörer vara svår och kräva stor erfarenhet vid bedömningen av finnålsaspiratet. Materialet kan även användas till annat än enbart morfologisk diagnos, t.ex. molekylär, cytogenetik och cellfenotypning i flödescytometer.

Den rikliga floran av benigna och maligna spottkörteltumörer gör att den cytologiska diagnostiken kan vara osäker. En cytologisk diagnos av pleomorft adenom eller Warthins tumör kan ibland vara mycket säker men fall med oklar cytologi är inte ovanliga. Kommunikationen mellan cytologen och klinikerna, helst genom en multidisciplinär konferens, måste vara mycket öppen för att undvika missförstånd. Det saknas ett standardiserat rapporteringssystem för spottkörtelcytologi, likt det som nu finns för sköldkörtelcytologi.

6.2.2 Histologi

Provexcisioner bör göras med kalla skärande instrument och fixeras i 10 % formalin. Biopsierna hanteras försiktigt för att undvika klämartefakter.

Större operationspreparat ska skickas i formalin uppnålat på en korkplatta med väsentliga kanter markerade, och en detaljritning ska göras på remissen så att patologen kan orientera sig efter relevanta strukturer och marginaler. Halslymfkörteldissektioner ska noggrant orienteras. Utklippta små preparat t.ex. från larynx, bör orienteras på ett läskpapper för att säkerställa att preparatets kanter inte rullas ihop.

För en optimal radikalitetsbedömning föreslår vi att operatören, om marginalerna är små efter att preparatet skurits ut, skär bort en tunn randzon från ett eller flera ställen där marginalerna makroskopiskt kan ifrågasättas. Varje sådan ”postoperativ biopsi” läggs i en särskild burk med den enda frågan: Finns tumör eller ej? Detta är speciellt viktigt när preparatet inkluderar benvävnad då det ofta är svårt att skära ut bitar för en tillförlitlig radikalitetsbedömning.

Vid utskärningen kan preparatet fotograferas. På bilden kan patologen markera tumörens eller metastasens lokalisation och resektionsmarginaler (och eventuell bristande radikalitet). Detta underlättar vid planeringen av en utvidgad excision.

Laterala och djupa resektionsmarginaler kan tuschas med olika färger, och markeras på preparatfoton. Tuschning används för att kunna bedöma operationsytan vid mikroskopering. Utskärningsanvisningarna finns i KVAST-dokumentet.

6.2.3 Lymfkörteldiagnostik

Undvik i möjligaste mån öppen biopsi av en misstänkt metastatisk lymfkörtel.

När man behandlar en metastas med okänd primärtumör (CUP-HH) med halslymfkörtelutrymning som primär behandling, kan PAD ge indikation om primärtumörens lokalisation. Metastaser av cancer av ”tonsillkrypttyp” talar för en primärtumör i tonsill, tungbas eller hypofarynx (40). Metastaser av icke-keratiniserande skivepitelcancer bör immunfärgas för EBV-LMP (Epstein Barr Virus-Latent Membrane Protein) för att utröna ursprung i nasofarynx, och ett negativt utfall talar emot nasofarynx med 80 % säkerhet. Positiv p16-färgning kan indikera HPV-genes (tonsill eller tungbas).

Om man misstänker lymfom skickar man lymfkörtlar färskt och sterilt i koksaltlösning vid korta transportvägar (mellannålsbiopsi med lymfommisstanke skickas i formalin). Vid långa transporter bör man kyla ner preparatet på is, dock utan att frysa det. Färskheten är viktig för eventuell flödescytometri och molekylära studier.

6.2.4 Utlåtandet

I patologens rapport bör följande uppgifter vara belysta:

  • Tumörtyp.
  • Differentieringsgrad.
  • Storlek och utbredning av tumör.
  • Djupväxt/inväxt i muskulatur eller ben/kärlinväxt/växt utmed nerver.
  • Radikalitet/marginaler uttryckt i millimeter.
  • Antalet undersökta lymfkörtlar och antalet lymfkörtlar med metastaser. Neka eller bejaka periglandulär växt.
  • Resultatet av specialanalyser som kan vara av värde för behandling och prognos.
  • Eventuell malignitetsgradering.

Radikalitetsbedömningen är ofta svår eftersom preparatkanterna gärna skrumpnar och rullas in vid fixeringen. Vid snittning finns det också risk för att kantdelar av preparatet faller bort, vilket inte alltid kan uppmärksammas vid mikroskoperingen. Därför kan storsnitt och tuschning underlätta bedömningen av radikalitet. Anlaget att utveckla tumör finns inte sällan utanför den synliga tumörens gränser eller multifokalt. Detta gäller speciellt skivepitelcancer och är kanske den vanligaste orsaken till lokala tumöråterfall där tidigare PAD angett radikalitet [41].

6.2.5 Cell- och molekyläranalyser

Molekylärpatologisk diagnostik har kommit att spela en allt viktigare roll i diagnostiken av solida tumörer och för många tumörtyper krävs i dag en omfattande immunologisk och molekylärgenetisk kartläggning. Ett flertal typer av tumörer såsom spottkörteltumörer och sköldkörteltumörer, uppvisar tumörspecifika genförändringar som är diagnostiska.

Den snabba utvecklingen inom molekylärgenetik har i dag gjort det möjligt att utföra fler och fler molekylära analyser på formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad. T.ex. är det i dag möjligt att utifrån färsk eller FFPE-tumörvävnad isolera RNA, och med RT-PCR (reverse transcriptase PCR) identifiera om det finns tumörspecifika, diagnostiska fusionsgener i spottkörtel- och sköldkörteltumörer. Den känsliga PCR-tekniken gör det även möjligt att utifrån mycket små tumörmängder identifiera fusionsgener i finnålspunktion från dessa tumörtyper. Vidare kan man med FISH (fluorescens in situ-hybridisering) på snitt från FFPE-material identifiera amplifierade onkogener såsom t.ex. EGFR, CCND1, ERBB2 (HER2/NEU) och MYC i spottkörteltumörer och oral skivepitelcancer. Mutationsanalyser av onkogener och tumörsuppressorgener såsom EGFR och TP53 (tumörproteinet p53) kan utföras på DNA isolerat från FFPE-material. EBV (Epstein-Barr-virus) kan identifieras med PCR-teknik, som visar störst tillförlitlighet på färskt material.

6.2.6 HPV-diagnostik

Olika metoder kan användas för HPV-diagnostik. Exempelvis utförs HPV-PCR-analys (golden standard) på såväl färsk som formalinfixerad vävnad. Vidare visar immunhistologisk färgning för p16 (tumörsuppressorprotein) hyggligt god korrelation till HPV vid tumörer i tonsill och tungbas, men sämre för övrig orofaryngeal cancer [42]. Det finns vissa mikroskopiska fynd som indikerar HPV-relaterade tumörer och som kan uppmärksammas i svaret från patologen [43]. HPV-diagnostik ska ingå i utredningar av primär cancer i Waldeyerska ringen (tonsill, tungbas och epifarynx).

 

6.3 Radiologisk diagnostik

Vid i princip alla misstänkta maligna tumörer i öron-näsa-halsområdet görs en radiologisk utredning för att

  • detektera och kartlägga primärtumören och dess läge, utbredning och infiltration i omgivningen, och avbilda förändringar som ligger under en intakt slemhinna
  • påvisa metastasering till regionala lymfkörtlar på hals och thorax
  • påvisa fjärrmetastaser och synkrona tumörer.

Metoderna för detta är i första hand datortomografi (DT), magnetresonanstomografi (MR), positronemissionstomografi med samtidig DT (PET-CT) och ultraljud.

För tekniska rekommendationer vid radiologisk utredning, se bilaga 2.

6.3.1 Datortomografi (DT)

Datortomografi är en datoruträknad röntgenbild som med modern multidetektorteknik ger bilder i valfria plan med valbar snittjocklek. Den görs med intravenös kontrasttillförsel och är oftast förstahandsundersökning i en radiologisk utredning av huvud- och halscancer (DT huvud-hals/thorax). En bildtagning räcker (eller två vid omvinkling) som efteråt rekonstrueras till nya bilder i tre vinkelräta plan med valfri (oftast 2–3 mm) snittjocklek.

Cone beam-DT av ansiktsskelettet kan någon gång övervägas för att bedöma subtila skelettförändringar. 

Fördelar:

  • Metoden finns på alla sjukhus, och är oftast snabbt tillgänglig utan långa köer och till ett relativt lågt pris.
  • Huvud, hals och thorax kan avbildas vid samma undersökning.
  • Bildtagningen går snabbt jämfört med MR vilket är en stor fördel för att undvika rörelseoskärpa.
  • DT-tunneln är mycket kortare och öppnare än vid MR med minimal risk för klaustrofobi.
  • Pacemaker och nervstimulatorer är ingen kontraindikation som vid MR.
  • Primärtumören kan i flertalet fall kartläggas väl; DT kan påvisa patologiskt förstorade lymfkörtlar och är den bästa metoden för att avbilda maligna lungförändringar.
  • Destruktioner av ben och förkalkat larynxbrosk syns väl på DT.

Nackdelar:

  • Patienten får joniserande strålning och intravenöst kontrastmedel.
  • Tandfyllningar och annan metall i kroppen ger utbredda artefakter som kan skymma t.ex. delar av munhålan.
  • Vävnadskontrasten är ofta något sämre än på MR vilket delvis försvårar bedömningen av tumörkarakteristik och inväxt i omgivande organ som icke-förkalkat larynxbrosk och prevertebral fascia. Inväxt i skallbasen syns framför allt som bendestruktion. Perineural eller intrakraniell tumörväxt visualiseras dåligt.

6.3.2 Magnetisk resonanstomografi (MR)

Magnetisk resonanstomografi är en stor statisk elektromagnet och spolar som genererar varierande, mindre fält. Bilden ges av hur väteatomkärnor rör på sig i de starka magnetfälten när de stimuleras av radiovågor.

Fördelar:

  • MR ger en mycket bra detaljupplösning av mjukdelarna, vilket är en fördel i huvud- och halsområdet där anatomin är komplicerad.
  • Tandlagningar ger mindre artefakter än på DT.
  • Metoden ger ingen joniserande strålning.
  • MR är den bästa metoden för att avbilda larynxbrosk, perineural tumörväxt och tumörrelation till skallbas och dura (hjärnhinna).
  • Diffusionsviktad MR är en lovande teknik som används alltmer, bl.a. för att identifiera kvarvarande tumörer och tumöråterfall i postterapeutiska förändringar. En sådan undersökning kan vara konklusiv tidigare än PET-CT eftersom den inte störs av inflammation i den behandlade vävnaden [44].

Nackdelar:

  • Undersökningen tar längre tid än datortomografi; andningsrörelser och pulsationer kan ge rörelseartefakter.
  • På grund av rörliga organ kan det finnas tekniska svårigheter.
  • Bedömningen av lymfkörtelmetastaser är inte lika enkel med MR som med DT eller ultraljud.
  • Metoden är inte lämplig för att detektera lungmetastaser.
  • MR-tunneln är lång och trång; patienten kan få klaustrofobi.
  • Pacemaker, cochleaimplantat och medicinpumpar kan utgöra kontraindikation. För detaljer om MR-säkerhet och olika implantat hänvisas till webbplatsen av Frank Shellock.

6.3.3 PET-CT

Metoden kombinerar positronemissionstomografi med DT. En positronemitterande radionuklid, vanligen 18-F (fluorid) med 110 minuters halveringstid, kopplas till en biologisk markör vars metabolism man vill studera. Vid nästan alla kliniska PET-CT-undersökningar används som markör sockeranalogen FDG (fluordeoxyglukos). Vävnadsupptaget beror på den metabola aktiviteten och upptaget är inte tumörspecifikt. PET avbildar FDG-fördelningen i kroppen medan samtidig diagnostisk datortomografi hjälper till att lokalisera och diagnostisera tumörvävnad.

De inflammatoriska förändringarna som uppstår efter strålbehandlingen kan leda till ett falskt positivt eller falskt negativt fynd på PET-CT. Därför bör undersökningen utföras tidigast 8–12 veckor efter avslutad behandling. PET-CT utförd senare (efter 12 veckor) har ökad sensitivitet och specificitet jämfört med tidigare undersökning (efter 8 veckor); dock har skillnaden måttlig klinisk relevans [45, 46]

PET-CT är av värde:

  • vid metastas på halsen, för staging och för att identifiera okänd primärtumör
  • för att stadieindela stora tumörer, stadium III–IV, framför allt om omfattande kirurgi planeras
  • för dosplanering av lokoregionalt avancerade tumörer
  • för att identifiera en kvarvarande aktiv tumör och tidigt upptäcka återfall om PET-CT utförs tidigast 8–12 veckor efter behandlingen.

Fördelar:

  • PET-CT kombinerar anatomisk och funktionell information och kan därför hjälpa till att identifiera tumörer, metastaser och kvarvarande eller recidiverande tumörer även efter omfattande huvud- och halskirurgi.
  • DT hjälper till att skilja mellan fysiologiskt och patologiskt upptag på halsen.
  • PET-CT är en helkroppsundersökning och därför användbar för att detektera synkrona tumörer och fjärrmetastaser.

Nackdelar:

  • Utöver röntgenstrålning används även positronstrålande isotoper, och patienten får en extra hög dos joniserande strålning.
  • Man behöver oftast tillföra intravenöst kontrastmedel.
  • Det är krävande att såväl utföra som tolka undersökningen.
  • Tekniken är inte tillgänglig överallt och positronstrålande isotoper är mycket kortlivade varför användningen kräver mycket logistik.
  • PET-CT är inte användbart för att bedöma perineural växt, tumörinvasion av dura (hjärnhinna), skallbas, brosk eller lymfangitis carcinomatosa.
  • Mindre än 10 mm stora förändringar eller nekrotiska metastaser är svårvärderade och kan leda till ett falskt negativt fynd. 
  • Adenoidcystisk cancer och vissa sköldkörteltumörer tar inte upp FDG.

6.3.4 Ultraljud

Ultraljud används för att detektera och finnålsbiopsera metastaser i halsens lymfkörtlar. Undersökningen bör utföras efter att man granskat tidigare DT/MR och bör vägledas av denna.

6.3.5 Viktigt att notera om kontrastmedel

  • Både jodkontrastmedel vid DT och gadoliniumkontrastmedel vid MR kan påverka njurfunktionen negativt. Undvik därför flera undersökningar med kontrast på samma dag.
  • Vid kraftigt nedsatt njurfunktion, undvik helt intravenöst kontrastmedel.
  • Att tillföra gadoliniumkontrastmedel vid nedsatt njurfunktion kan leda till nefrogen systemisk fibros (NSF).
  • Ange på remissen om patienten har nedsatt njurfunktion, diabetes eller kontrastmedelsallergi.
  • Ange metforminbehandling.
  • Vid kontraindikation mot intravenöst kontrastmedel kan en MR-undersökning utan intravenöst kontrastmedel ofta detektera en tumör bättre än DT.
  • Ge inte DT-kontrastmedel vid misstänkt sköldkörtelcancer där radiojodbehandling kan komma i fråga.
  • För detaljer kring användningen av kontrastmedel, se Svensk förening för bild- och funktionsmedicin.