MENY

Gällande vårdprogram levercellscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-16

10. Systemisk behandling vid avancerad sjukdom

10.1 Sammanfattning och rekommendationer för konventionell cytostatikabehandling

Kunskapsunderlaget för att behandla HCC med cytostatika visar att avancerad HCC är svårpåverkbar med denna behandling. Några jämförande studier visar en överlevnadsvinst med cytostatikabehandling, men den optimala regimen kan inte definieras. Sammantaget bedöms att patienter med avancerad HCC inte har säker nytta av systemisk cytostatikabehandling, som därför endast kan rekommenderas inom ramen för kliniska studier. Evidens: Låg. Rekommendation: Använd inte. 

10.2 Sammanfattning och rekommendation för målinriktade läkemedel (TD)

Terapisituation: Avancerad HCC, inte tillgänglig för lokalbehandling, hos patient i gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) med god organfunktion och leverfunktionsstatus Child-Pugh A utan tidigare systembehandling. 

Behandling 1: Sorafenib 400 mg x 2 po kontinuerligt till progress eller intolerans. Evidens: Hög. Rekommendation: Använd.vinsterna är små. 

Behandling 2: Sorafenib i kombination med andra läkemedel eller andra TD som singel- eller kombinationsbehandling. Evidens: Låg. Rekommendation: Använd inte.

10.3 Konventionell cytostatikabehandling och hormonell behandling

Studier av systemisk cytostatikabehandling och hormonellt aktiva medel vid HCC är associerad med låg andel objektiva tumörrespomissionser och små eller obefintliga överlevnadsvinster. Tumörerna är ofta resistenta mot kemoterapi/cytostatika på grund av uttryck av MDR-1- genen (multidrug resistence gene) [324]

10.4 Målinriktade läkemedel

Med ökad kunskap om den cellulära patofysiologin vid HCC har man sett möjligheten att kunna påverka sjukdomen med målinriktade cancerläkemedel (TD av eng. ”targeted drugs”). Detta då tumörcellerna är mer aktiva i flera av de signalvägar som nu är åtkomliga med blockerande läkemedel [325-327]. I detta avsnitt beskrivs och tolkas de studier som redovisats för TD vid avancerad HCC och som är relevanta för behandlingsrekommendationer i rutinsjukvård. 

10.4.1 Kliniska studier av sorafenib vid avancerad HCC

Ett stort antal kliniska studier har gjorts eller pågår för att belysa TD:s effekter vid avancerad HCC [325-326]

10.4.1.1 Prospektiva randomiserade kliniska studier

a) Sorafenib mot placebo

Sorafenibs effekt på HCC dokumenterades i två stora randomiserade studier, dels en europeisk-australiensk (SHARP), och dels en asiatisk (n=226). I SHARP-studien (dubbelblind placebokontrollerad) randomiserades 602 patienter med avancerad HCC, till kontinuerlig behandling med sorafenib (Nexavar®; 400 mg x 2) eller placebo [328]. Tumörerna var inte tillgängliga för tex kemoembolisering, och hälften av patientena hade extrahepatiskt tumörengagemang. Leverfunktionen var välkompenserad (Child-Pugh A),. Primär slutmätpunkt var totalöverlevnad. Tumören mättes med DT var 6:e vecka. Deltagarna fick inte gå över från placebo till sorafenib. Behandlingen pågick till radiologisk och symtomatisk progress eller intolerans. Medianbehandlingstiden med sorafenib var 5,3 månader. Sorafenib gav 3 månader längre medianöverlevnad (10,7 mot 7,9 månader; HR 0,69) och en 1-årsöverlevnad på 44 % jämfört med 33 % för placebogruppen. Tiden till radiologisk progress var också längre för sorafenib än för placebo (5,5 mot 2,8 månader; HR 0,58) som dock inte följdes av kortare tid till symtomatisk progress och i båda behandlingsgrupperna var andelen objektiva tumörresponser mycket låg (2 mot 1 %). Subgruppsanalys indikerade nytta av sorafenib i alla prognosgrupper. Biverkningarna var mestadels av grad 1–2 och välkända för sorafenib. Biverkningar var viktnedgång, hand-fotsyndrom och diarré. 

b) Sorafenib plus doxorubicin mot doxorubicin

I en preliminärt rapporterad studie (n = 96) randomiserades patienter med avancerad HCC, Child-Pugh A och gott allmäntillstånd utan tidigare systembehandling till doxorubicin kombinerat med sorafenib eller till enbart doxorubicin. Medianöverlevnaden var 13,8 mot 6,5 månader (P = 0,013) [329].

Slutsatser 

Effekten av sorafenib vid avancerad HCC som inte går att behandla lokalt har studerats i två välgjorda randomiserade studier som påvisat en cirka 30 % förbättrad överlevnad jämfört med placebo. Det motsvarar en förlängning av medianöverlevnaden på 2–3 månader. De behandlingsrelaterade biverkningarna bedöms acceptabla. Även om behandlingen inte leder till symtomförbättring bedöms effekten i avsaknad av annan evidensbaserad systembehandling kliniskt relevant och kan därför rekommenderas för rutinsjukvården [330]

Några få patienter med Child-Pugh B inkluderades i de randomiserade studierna men det finns inga säkra slutsatser av effekt och säkerhet i denna sämre funktionsgrupp. Fas 2-studier med singelbehandling med sorafenib visar att Child-Pugh B-patienters överlevnad är minst halverad jämfört med dem med Child-Pugh A. Sammantaget är stödet otillräckligt för rutinmässig sorafenibbehandling av HCC-patienter med leverfunktionsstatus Child B [331, 332], även om det används i selekterade fall (NCCN, Hepatobiliary cancers 2010).

10.4.2 Omvårdnad vid behandling med Sorafenib (Nexavar®) 

Indikationen för sorafenib innefattar bedömning av patientens allmäntillstånd, vilket ställer krav på omvårdnaden, för att dokumentera och bedöma vad som är relaterat till biverkningar av insatt behandling. Under de första sex behandlingsveckorna går patienten hos kontaktsjuksköterska för monitorering av symtom/biverkningar enligt "Common Terminology Criteria for Adverse Events" (CTCAE-skala). Därefter sker uppföljning utifrån patientens individuella behov. Vid svåra problem kan det bli aktuellt med dosuppehåll eller minskad dos av Sorafenib [333-334].

Även om de behandlingsrelaterade biverkningarna i de flesta studier bedöms som acceptabla kan de påverka patientens livskvalitet.  Patienter som behandlas med Sorafenib kan rapportera försämrad fysisk, funktionell och emotionell livskvalitet [335-336]. Fatigue, diarré och hand-fot-hudreaktion är vanliga besvär och det är viktigt att patienten har täta kontakter med sjuksköterska för att tidigt upptäcka biverkningar och förhindra försämring av livskvaliteten. Fatigue är en svår biverkan och ibland är det svårt att veta om fatigue orsakas av cancern eller medicineringen. Det är den vanligaste biverkan som gör att patienter permanent avslutar sin behandling med Sorafenib [335]

Om patienten har diarréer i samband med feber och buksmärtor måste annan orsak uteslutas. Uppmana till intag av rikligt med dryck samt ge kostråd om bra mat vid diarré. Probiotika har använts men än finns inte tillräckligt med evidens för att rekommendera det [337]. Be patienten notera diarréfrekvens i dagbok och bedöma avföringens konstistens enligt Bristolskalan. Överväg bulkmedel och/eller morfinpreparat mot diarréer. Ibland behöver förlusterna kompenseras med intravenös vätska [333, 334].

Hand-fot-hudreaktion (HFSR) innebär torr hud, hudsprickor, keratos, domning, stickning, smärta, blåsor, flagande/fjällande hud och svårighet att gå. Förebygg problem med information om god hygien och noggrann smörjning av händer och fötter samt att patienten motiveras att rapportera biverkningar. Många råd finns angående bekväma skor, vadderade strumpor, att avlasta ömma punkter med t.ex. gelinlägg, fotbad, använda oparfymerade produkter samt undvika friktion och varmt vatten. Patienten bör uppmanas att redan från början använda salvor med urea och salicylsyra. Vid hudproblem kan dessa salvor kompletteras med smärtlindrande hudsalvor och/eller avkylande aftersun lotion. Utslag på skalpen kan förekomma med en brännande känsla och klåda. Råden är att patienten bör använda mjällschampo, inte klia och behandla med antihistamin vid behov. Remittera till fotvård vid behov. Vid allvarlig HFSR krävs ett aktivt handlande, inklusive uppehåll eller dosminskning av Sorafenib [333, 334, 338, 339].

Patienten uppmanas till god munhygien och att använda mjuka tandborstar. Förändrad smak kan uppträda, men är svårt att mäta då det är en subjektiv upplevelse. Aptitlöshet beskrivs som en biverkan som ofta rapporteras. Det kan bero på medicineringen eller tumörsituationen [335]. Munstatus bedöms med skattningsinstrumentet "Revised Oral Assessment Guide" (ROAG). Vid identifierad mucosit kan milda problem hanteras med munsköljmedel (utan alkohol), fuktgel (glöm inte läppar) och dietinterventioner såsom glasspinnar, flytande eller mjuk kost.  Smärtstillande kan ibland behövas. 

Blodtryckskontroller ska ske en gång per vecka de första veckorna då det är risk för hypertoni. Blodtrycksmedicinering kan bli aktuellt [334].