MENY

Gällande vårdprogram levercellscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-16

4. Naturalhistoria och etnologi

4.1 Sammanfattning – naturalhistoria och etiologi 

  • HCC uppstår i en cirrotisk lever i cirka 80 % av fallen.
  • Medianöverlevnaden vid obehandlad, avancerad HCC är 8 månader.
  • Fem-årsöverlevnaden efter kurativ behandling i tidigt stadium är 40–75 %.
  • Hög ålder, dåligt allmäntillstånd, nedsatt leverfunktion Child-Pugh B–C och högt AFP är prognostiskt ogynnsamma faktorer.
  • Volymdubbleringstiden för HCC varierar kraftigt. I västerländska studier är den i genomsnitt 4–6 månader.
  • HCC metastaserar främst till lymfkörtlar, lungor, skelett och binjurar.
  • Kronisk inflammation och cirrosutveckling är viktiga orsaker till HCC. 
  • Kronisk regeneration vid aktiv cirros bidrar till mutationer i gener för tillväxtreglering. 
  • Ökad oxidativ stress är en gemensam karcinogen faktor vid många leversjukdomar med ökad risk för HCC, t.ex. hemokromatos, fettleverhepatit, akut intermittent porfyri, kronisk virushepatit, alkoholleversjukdom).
  • Hepatit B-virus DNA kan integreras i värdcellens DNA och har karcinogena egenskaper.

4.2 Naturalförlopp

4.2.1 Prognos och överlevnad

Prognosen för patienter med HCC är avhängig om kurativ behandling kan ges, vilket i sin tur beror på tumörbörda, leverfunktion (Child-Pugh) och allmäntillstånd (ECOG). Medianöverlevnaden för obehandlade i avancerat stadium anges till 8 månader [2, 21, 22]. Fem-årsöverlevnaden efter kurativ behandling i tidigt stadium (levertransplantation, resektion eller lokalablativ behandling) är 40–75 %. Palliativ behandling (TACE eller sorafenib) ger en medianöverlevnad på 10–20 månader. Alfafetoprotein (AFP) är en negativ prognostisk markör vid värden över 200 ng/L. Metastaser förekommer framför allt i lymfkörtlar, lungor och skelett (42, 18 och 17 %) [23].

4.2.2 Tumörens tillväxthastighet

Tumörens tillväxthastighet är av betydelse för att bestämma tidsintervallet för surveillance. Ju snabbare tillväxt, desto kortare tid bör passera mellan screeningtillfällena för att små, potentiellt kurativa tumörer ska kunna upptäckas. HCC-tumörers tillväxthastighet har undersökts i ett tiotal studier. Tumörvolymens dubbleringstid varierade från 1–20 månader och var i europeiska och nordamerikanska studier i genomsnitt 4–6 månader. Recidivtumörer efter behandling har en snabbare tillväxt än de novo-tumörer [24-28].

4.3 Etiologi, patogenes

De flesta HCC (cirka 80–90 % i Sydeuropa, 80 % i Sverige) uppstår i en cirrotisk lever [1, 3]. Bland cirrotiker har de med HBV- eller HCV-infektion högst cancerrisk. Vid HCV minskar cancerrisken om hepatiten läker ut [29]. HCC kan även uppkomma i en lever som inte är cirrosomvandlad, speciellt hos äldre patienter, vid kronisk hepatit B, eller om det finns någon underliggande metabol defekt som ökar risken, exempelvis porfyri. 

Levercirros leder till en låggradig celldöd i levern som resulterar i en kronisk celldelning av leverceller. I en cirrotisk lever utvecklas regenerativa noduli, och i vissa av dessa uppstår DNA-förändringar och dysplasi som kan vidareutvecklas till HCC. Processen tar i allmänhet 20–30 år.

Risken för HCC är särskilt hög vid HBV- och HCV-infektion [30]. Hepatit B-virus är ett DNA-virus som kan inkorporeras i värdcellens DNA och bidrar till cancerutvecklingen genom ökad DNA-instabilitet, men även via kronisk inflammation [4, 30]. Hepatit B-relaterad HCC uppträder framför allt vid cirros men i 10–20 % hos patienter utan leverfibros eller cirros. Vid kronisk HBV-infektion är risken för levercancer större vid högre ålder (över 40 år), manligt kön, hereditet för HCC, asiatisk eller afrikansk härkomst, höga HBV-DNA-nivåer, aktiv inflammation, höga ALAT-nivåer, HBeAg-positivitet, HBV-genotyp C (som är vanlig i Asien), co-infektion med HCV eller HDV, samt vid exponering för aflatoxin [31-33]

Hepatit C-virus är ett RNA-virus som inte integreras i värdcellens DNA men leder till kronisk inflammation, fettinlagring och oxidativ stress (30, 34). En svensk studie fann en cirka 40 gånger förhöjd risk för HCC efter mer än 25 år med HCV-infektion, och en uppskattad genomsnittstid från smitta till HCC var 29 år [10].

Mekanismen bakom karcinogenesen vid AIP är ännu oklar men en porfyrispecifik faktor är sannolik. En möjlig hypotes är en ackumulering av ALA i levern som bildar fria radikaler. Samtidig hembrist kan leda till minskad antioxidativ kapacitet [35]

Ökad oxidativ stress anses också ligga bakom den ökade cancerrisken vid alkoholleversjukdom, hemokromatos och fettleverhepatit, där ökad bildning av fria radikaler kan skada cellulära membraner och orsaka punktmutationer i DNA.