MENY

Gällande vårdprogram tjock- och ändtarmscancer

Korrigeringar i kapitel 16 2016-03-15

11. Behandling av lokalt avancerad sjukdom och metastasering

Sammanfattning

Behandling av lokalt avancerad sjukdom och metastasering

  • Behandling vid lokalt avancerad eller recidiverande kolorektal cancer är multimodal och alla fall bör diskuteras på MDK. Finns det en kurativ potential bör de behandlas och opereras på centra med stor erfarenhet och hög volym av dessa patienter. Inom varje region bör det finnas väl uppbyggda nätverk för konferensverksamhet och tydliga remissvägar till högvolymcentra.
  • Hos 30–50 % av patienterna med lokalt avancerad kolorektal cancer finns inga fjärrmetastaser och därför kan många av dessa patienter botas om utredning och behandling utförs på ett adekvat sätt. Radikal operation kräver en–bloc resektion och bör utföras på enhet med vana av denna typ av kirurgi.
  • Kurativt syftande operation av lever– och lungmetastaser är förenat med en 5–årsöverlevnad på 25–40%. 
  • Vid isolerad peritonealcarcinos kan 5–årsöverlevnad på 30 % uppnås med radikal kirurgi (cytoreduktiv kirurgi) kombinerat med HIPEC–behandling.

11.1 Lokalt avancerad kolorektal cancer

Med lokalt avancerad kolorektal cancer avses en tumör som är fixerad till andra organ – såsom bäckenväggar, sakrum, bäckenbotten, urinblåsa, prostata, bukvägg eller andra intraperitoneala och retroperitoneala organ. Överväxt enbart på uterus eller vaginas bakre vägg räknas inte hit. Fixationen beror i cirka 2/3 av fallen på tumöröverväxt och i cirka 1/3 på inflammatorisk reaktion.

Primärt inexstirpabel kolorektal cancer förekommer hos cirka 10–15 % av patienter med nyupptäckt cancer och innebär att tumören inte är resektabel med konventionell kolon- eller rektumresektion.

Isolerade lokala recidiv efter tidigare operation inkluderas ofta i begreppet lokalt avancerad sjukdom då behandlingsprinciperna är likartade.

Okontrollerad lokal tumörväxt i buk- eller bäckenhåla leder till smärtor, blödningar, fistlar, infektioner och illaluktande flytningar och innebär ett stort lidande för patienten. Tumöröverväxt på uretärer eller urinblåsa kan leda till hydronefros och uremi. 

Hos 30–50 % av patienterna med lokalt avancerad kolorektal cancer finns inga metastaser och därför kan många av dessa patienter botas om utredning och behandling utförs på ett adekvat sätt. 

Utredning

Alla patienter med kolorektal cancer skall utredas preoperativt med avseende på loko–regionalt tumörstadium (T och N stadium), metastaser (M stadium) och synkrona tumörer i tarmen. Utredningen görs med datortomografi (DT) av thorax, buk och bäcken. Vid rektalcancer skall även lokal tumörutbredning utredas med MRT, utöver rektal palpation och rektoskopi. 

Utredning av lokalt tumörstadium är särskilt viktigt om patienten har symtom eller tecken på lokalt avancerad sjukdom (smärta, hydronefros) för att undvika oväntade fynd vid operation.

I Socialstyrelsens riktlinjer rekommenderas att personer med nydiagnostiserad lokalt avancerad tjock– och ändtarmscancer skall erbjudas kartläggning av tumörens utbredning med PET–DT inför operation. Patienter med lokalt avancerad kolorektal cancer bör alltid remitteras till sjukhus med tillgång till ett multidisciplinärt team med stor vana av att handlägga dessa patienter då behandlingen är komplex, såväl onkologiskt som kirurgiskt. 

Preoperativ behandling av lokalt avancerad sjukdom utan kända metastaser

Om utredning visar att patienten har lokalt avancerad sjukdom utan fjärrmetastaser skall fortsatt behandling ske i samarbete mellan kirurgisk och onkologisk klinik då enbart konventionell operation av dessa tumörer innebär stor risk för lokala recidiv (50–70 %) och dålig prognos (5–15 %) 5-årsöverlevnad.

Patienter med lokalt avancerad rektalcancer skall rekommenderas preoperativ kemoradioterapi (om de inte tidigare fått strålbehandling mot bäckenregionen). Standardbehandlingen är för närvarande strålbehandling med konventionell fraktionering (25–28 x 1.8–2 Gy) i kombination med cytostatika. En pågående Europeisk studie (RAPIDO) jämför denna konventionella behandling med att ge kort tids strålbehandling (5x5 Gy) följt av cytostatika, som då kan ges i högre doser. Se även kap 9 Primär behandling.

Syftet med den preoperativa (neoadjuvanta) behandlingen är dels att krympa tumören (downstaging–sizing) så att den blir resektabel, dels att minska risken för lokala recidiv efter resektion.

För patienter med lokalt avancerad koloncancer finns ingen etablerad preoperativ behandling. För närvarande pågår Europeiska studier (FOXTROT) där man prövar värdet av neoadjuvant cytostatika till dessa patienter. Vid lokalt avancerade tumörer i nedre sigmoideum kan kemoradioterapi övervägas, särskilt om tumörens utbredning ligger nedom promontorium.

11.2 Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom utan fjärrspridning

Ett flertal studier har visat att komplett avlägsnande av all tumörvävnad (R0–resektion) är en förutsättning för botande behandling hos de allra flesta patienter. En noggrann bedömning av möjligheten till R0–resektion, baserad på den preoperativa stadieindelningen, måste därför alltid göras. Vid operationen måste omgivande vävnader som är adherenta till tumörområdet tas med en bloc med tumören. Dissektion och biopsi av dessa adherenser skall undvikas då det ökar risken för lokala recidiv vid tumöröverväxt. Kurativt syftande kirurgi hos dessa patienter kan således innebära partiell eller total resektion av såväl intra- som retroperitoneala organ samt bäckenorgan, bukvägg, bäckenbotten eller sakrum. Denna kirurgi kräver noggrann preoperativ utredning och planering. Patienten måste informeras om det planerade ingreppets omfattning och vilka risker detta innebär. Ett nära multidisciplinärt samarbete mellan kirurg, gynekolog, urolog, ortoped, plastikkirurg och onkolog är nödvändigt om denna typ av kirurgi skall kunna utföras på ett optimalt sätt och dessa patienter skall alltid diskuteras på multidisciplinära behandlingskonferenser. Patienterna bör därför remitteras till centra med stor vana av att handlägga lokalt avancerad kolorektal cancer.

Om kirurg i samband med operation (exempelvis vid akut operation) är oförberedd på fyndet av en fixerad kolorektal cancer bör man avstå från resektion och istället avlasta tarmen med proximal stomi eller shuntnings-operation. Noggrann utredning kan då göras postoperativt och ett kurativt syftande, väl planerat ingrepp, göras senare, oftast efter strål- och/eller cytostatikabehandling enligt ovan. 

Perioperativ strålbehandling vid tveksam radikalitet – Intraoperativ strålbehandling (IORT) och Brachyterapi

Om radikaliteten är tveksam (R1-resektion) vid operation av lokalt avancerad rektalcancer kan man ge tilläggsbehandling med antingen intraoperativ strålbehandling eller postoperativ brachyterapi. 

Syftet med den perioperativa strålbehandlingen är att ge en hög biologisk stråldos direkt mot tumörbädd där eventuella tumörceller kan finnas kvar och samtidigt skydda omkringliggande normal vävnad.

Perioperativ strålbehandling används vid ett flertal institutioner världen över vid såväl primärt inexstirpabel tumör som lokala recidiv. Inga randomiserade studier om värdet av denna behandling vid kolorektal cancer har publicerats, men några rapporter visar att behandlingen, som del i en multimodal behandling med adekvat kirurgi, medför minskad risk för lokala recidiv och förbättrad överlevnad jämfört med historiska kontroller.

Såväl IORT som brachyterapi vid kolorektal cancer är fortfarande experimentella behandlingar. I Sverige används IORT bara undantagsvis, men kan vara aktuellt vid till exempel lokalrecidiv hos tidigare fullstrålad patient med överväxt på S1/S2 eller piriformislogen. Faciliteter för och erfarenhet av behandlingen finns på Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm och Skånes Universitetssjukhus.

Vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm används brachyterapi vid tveksam radikalitet. Patienter med lokalt mycket avancerad sjukdom, framförallt med infiltration i övre sakrum (S1–S2) och djupt i bäckenväggar, där uppenbara svårigheter föreligger att uppnå kirurgisk radikalitet, kan således remitteras dit för utvärdering.

11.3 Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom med fjärrspridning

Se även vårdprogrammets avsnitt om levermetastaser, kap 11.4 Behandling av kolorektala levermetastaser (KRLM).

Om utredning visar lokalt avancerad kolorektal cancer med metastaser måste ställningstagande till resektabilitet av dessa metastaser göras innan behandlingen av den lokalt avancerade tumören påbörjas. De vanligaste metastaslokalerna är lever och lungor samt peritoneala ytor i bukhålan. Femårsöverlevnad efter kurativ resektion av levermetastaser är 30–40 % under förutsättning att primärtumören är kurativt resecerad och vid lungmetastaser 25–40 %. Nästan lika höga siffror rapporteras vid kombinationen.

Om man således bedömer att behandlingen av patientens metastaser kan vara kurativ bör även behandlingen av den primärt avancerade tumören vara kurativt syftande enligt ovan.

Om såväl metastaser som lokalt avancerad tumör bedöms resektabla blir nästa steg att avgöra den optimala sekvensen av behandlingsinsatserna. Oftast inleds behandlingen med cytostatika under en period om 6–8 veckor. Härefter görs en ny värdering av tumörstatus. Om såväl metastaser som primärtumör fortfarande bedöms resektabla görs en värdering av i vilken ordning den kirurgiska behandlingen skall genomföras. Här finns tre alternativ; att operera primärtumör först och operera metastaser senare, att operera metastaser först och primärtumör senare eller att göra så kallad synkron operation där primärtumör och metastaser opereras bort vid samma tillfälle. Att operera fjärrmetastaser först har framförallt gjorts vid metastaser i lever. 

Även synkron operation har använts framförallt vid levermetastasering.

Alla patienter med lokalt avancerad kolorektal cancer och metastaser måste diskuteras på MDK och om det finns en kurativ potential bör de behandlas och opereras på centra med stor erfarenhet och hög volym av dessa patienter. Inom varje region bör det finnas väl uppbyggda nätverk för konferensverksamhet och tydliga remissvägar till högvolymcentra.

Vid utbredd metastasering finns ingen möjlighet till botande terapi och behandlingen av primärtumören görs i dessa fall av palliativa skäl. Oftast handlar det då om att göra ett mindre ingrepp i form av en tarmresektion eller avlastande stomi på grund av tarmobstruktion eller att resesera tarm på grund av blödning och anemi. I vissa fall kan ett mer omfattande ingrepp komma i fråga även av palliativa skäl; exempelvis vid tumörperforation in i urinblåsa med smärtor och återkommande urinvägsinfektioner eller vid fistulering av tumör till bukvägg med smärtor och sekretion.

Även i dessa fall bör man rådgöra med expertis på högvolymcentra då avvägning mellan att operera eller att inte operera kan vara mycket svår. 

Operation för peritonealcarcinos

Vid peritoneal spridning av kolorektal cancer kan bot uppnås om denna inte är alltför avancerad, i form av utbrett tunntarmsengagemang eller s.k. PCI-score över 20. Vid pseudomyxom och andra tumörer med appendix ursprung ligger gränsen högre. Samtidig fjärrspridning är en kontraindikation, förutom vid en begränsad levermetastasering där långtidsöverlevnad också kan uppnås i selekterade fall. Resultaten avseende 5-års överlevnad är väl jämförbara från olika centra och även från nationella register i Frankrike respektive Holland, visande på en 5–årsöverlevnad på 30–40 % för kolorektal cancer och än högre vid appendixtumörer. Utifrån detta får man nu anse att, efter att ha varit ifrågasatt under lång tid, metoden är etablerad. Behandlingen bygger på en kombination av makroskopisk radikal operation, så kallad cytoreduktiv kirurgi (CRS), och intraperitoneal administration av cytostatika. Det senare ges vanligen i form av uppvärmd (41–42 grader) cytostatika som en peroperativ engångsbehandling, så kallad HIPEC. Utsikterna till långtidsöverlevnad är bättre om patienten inte är utsatt för resektionskirurgi tidigare och ju tidigare i sjukdomsförloppet behandlingen kan initieras. Det är därför viktigt att om man som överraskningsfynd vid operation av kolorektal cancer finner peritoneal utsådd, gör en bedömning av spridningen och direkt kontaktar ett centra som handlägger dessa fall för en diskussion om den fortsatta behandlingen. För närvarande kan denna behandling erbjudas på Akademiska sjukhuset, Uppsala, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Östra Sjukhuset, Göteborg och Skånes universitetssjukhus, Malmö. 

Om bedömningen blir att det är operabelt och patienten tål HIPEC-behandling är det bästa att inte gå vidare med resektionskirurgi utan att stänga buken. I akutsituationen kan man välja att avlasta med stomi eller att shunta. Det är också viktigt att beakta att CRS + HIPEC är 1:a hands behandling och inte en second-line behandling efter svikt av systemisk kemoterapi. Det kirurgiska ingreppet är mycket stort och kombinationen med värmebehandling och kemoterapi medför ett stort trauma och mycket stor påfrestning för patienterna.

Verksamheten är därför komplikationstyngd, framför allt i form av njursvikt (vanligen temporär), benmärgsdepression och läkningsstörningar. Biologisk ålder över 70–75 år och tyngre komorbiditet utgör därför kontraindikation för denna behandling. 

Operation för lungmetastaser

Lungmetastaskirurgin har ökat över tid. Entusiasmen beror på tillkomst av mer potent onkologisk medikamentell behandling. Även om man inte lyckas uppnå bot kan man i många fall med en lämplig kombination av kirurgi och medicinsk onkologisk behandling, uppnå en långtidspalliation som kan sträcka sig över många år och med god livskvalitet för patienten. 

Det vetenskapliga stödet för lungmetastaskirurgi är inte starkt. Det finns ett 50–tal publikationer över patientserier men randomiserade studier saknas. I dessa rapporter drar författarna slutsatsen att metastaskirurgi är rimlig om patienten har goda prognostiska faktorer som långt sjukdomsfritt intervall, få metastaser, långsam tillväxt av lungmetastasen, gynnsamt stadium av primärtumören, låga CEA nivåer, högre ålder och manligt kön. I analogi med levermetastaskirurgi där randomiserade studier också saknas är bedömningen att patienter med resektabel lungmetastasering bör erbjudas kirurgisk behandling.

I varje enskilt fall får en sammanvägning av dessa faktorer göras. Dessutom måste tumörsjukdomen i övrigt vara under kontroll, det vill säga patienten skall vara fri från lokalrecidiv och eventuella samtidiga levermetastaser måste vara möjliga att avlägsna radikalt. Slutligen måste naturligtvis patienten ha ett tillräckligt gott allmäntillstånd och en tillräcklig lungreserv för att komma i fråga för lungmetastaskirurgi.

I publicerade serier med selekterade patienter uppskattas 5-årsöverlevnaden till 40–68 %. Under senare år har resultaten förbättrats. Det beror förmodligen på bättre lungkirurgisk vård men framför allt på förbättrad onkologisk systembehandling. Även om patienterna har synkrona levermetastaser kan kirurgi vara rimlig behandlingsväg, 5-årsöverlevnaden efter radikal dubbelkirurgi anges till 30–55 %. Oftast är det klokare att operera levermetastaserna först då det är lättare radiologiskt att bedöma möjligheten till radikal lungkirurgi. Om leverkirurgin inte blir radikal är lungkirurgi inte indicerad.

Ur ett vetenskapligt perspektiv vore det förstås önskvärt med randomiserade studier men det är knappast genomförbart vare sig ur etiskt perspektiv eller eftersom flertalet patienter nu förväntar sig kirurgi och inte randomisering. Ett ambitiöst projekt har startats i Storbritannien, PULMICC (pulmonary metastasectomy in colorectal cancer). Studien är upplagd så att om patienten har tillräckligt många prognostiskt goda faktorer erbjuds kirurgi, om tillräckligt många prognostiskt ogynnsamma faktorer rekommenderas icke-kirurgisk behandling. För mellangruppen, där man vid MDK konstaterar att förutsättningarna är sådana att man inte kan komma nära ett evidensbaserat råd erbjuds patienten randomisering till lungmetastaskirurgi alternativt ingen kirurgi. 

Utredning

Inför lungkirurgi skall patienten vara kardiopulmonellt bedömd. I första hand utförs spirometri. Det är tillräckligt om FEV1>80 % av förväntat. Om lägre värde, och om multipla metastaser som leder till mer betydande parenkymförlust, krävs komplettering med diffusionskapacitetsmätning som är en något bättre prediktor av komplikationer i samband med lungkirurgin. Vid klinisk misstanke på coronarischemi utförs arbetsprov, eventuellt kardiologkonsult. Om klinisk misstanke på hjärtsvikt skall UKG utföras och patienten bedömas av kardiolog. PET–DT är indicerat på vida indikationer för att undvika lungoperation på patienter med spridd sjukdom utanför lever och lunga.

En annan prognostiskt viktig faktor är tumörspridning till mediastinala lymfkörtlar. Vid spridning till dessa är 5–årsöverlevnaden i stort sett noll. För närvarande ingår ändå inte obligatorisk preoperativ undersökning med biopsi eller finnålspunktion mot mediastinala lymfkörtlar. EBUS (bronkoskopi med ultraljudsledd finnålspunktion) är på frammarsch men används ännu inte rutinmässigt. 

Lungkirurgi

Målet med lungkirurgin är att utföra en komplett resektion av samtliga metastaser med så parenkymsparande teknik som möjligt. Det är inte helt ovanligt att en patient kan bli föremål för upprepade lungresektioner vilket förutsätter att lungreserven räcker till. Vad gäller öppen kirurgi eller VATS (videoassisterad thoracoskopisk kirurgi) har trenden gått mot VATS i de fall det är tekniskt möjligt. Tekniken ger patienten mindre besvär i det korta postoperativa förloppet. Tidigare har flera thoraxkirurger hävdat att thorakotomi är att föredra för att kunna palpera allt tillgängligt parenkym och inte helt sällan fann man ytterligare lesioner. Dock har utvecklingen av CT och i viss mån tillkomst av PET inneburit färre överraskningar och VATS är nu förstahandsmetod vid de flesta kliniker om perifert belägen singelmetastas.

Mängden parenkym som måste avlägsnas är naturligtvis beroende på antalet metastaser men också dess lokalisation. Många metastaser är perifera och en kilexcision kan vara tillräckligt. Om metastasen sitter djupt och i nära anslutning till lobkärlen kan lobektomi behövas. Pulmektomi kommer med få undantag inte i fråga då denna operation i sig ofta innebär betydande morbiditet. Under den senaste 10-årsperioden har man fått tillgång till laser. Vid centralt belägen metastas kan man med hjälp av laser bränna sig fram till och runt förändringen i stället för att behöva offra en hel lob. Tekniken innebär alltså besparing av parenkym och tillåter därför flera samtidiga resektioner utan alltför stor parenkymförlust. Preparaten blir dock mer svårbedömda för patologen. På grund av värmeutvecklingen har 4–5 mm vävnad runt tumören evaporerats vilket innebär att den fria marginalen i realiteten är vidare än vad patologen uppfattar i mikroskopet. Det är dock inte ovanligt med satellithärdar kring en lungmetastas. Därför rekommenderas en fri marginal av 8–10 mm. Det finns ingen indikation för icke–radikala lungoperationer för att bemästra lokala problem såsom bronkavstängning. 

Numera finns tillgång till endobronkiell laser- och stentbehandling som är betydligt skonsammare alternativ.

Utöver parenkymkirurgin finns skäl till peroperativ provtagning av mediastinala lymfkörtlar även om det inte blir fråga om komplett utrymning. När det gäller kirurgi av primär lungcancer finns data, dock relativt svaga, som talar för att utrymningen kan öka den kurativa potentialen. Detta är ytterst lite studerat när det gäller lungmetastaskirurgi men teoretiskt finns kanske något att vinna. Dock har man en uppenbar nytta av körtelkirurgi i ett diagnostiskt syfte. Om nya metastaser dyker upp är tidigare konstaterad lymfkörtelspridning ett starkt skäl att avstå ytterligare kirurgi. 

Operation för hjärnmetastaser

Operation av hjärnmetastaser kan ibland bli aktuellt. Vanligen i palliativt syfte men i ca 50 % av fallen föreligger isolerad CNS–metastasering och kurativt syftande behandling kan då vara aktuellt. Neurokirurgisk resektion kombineras nästan alltid med adjuvant strålbehandling. Strålbehandling kan också vara enda behandling, ibland i form av stereotaktisk behandling eller så kallad gammaknivsbehandling.

 

Referenser

Masatsugu H, Cassivi SD, Shen R, Allen MS, Nichols FC, Deschamps C, Wigle DA, et al. Is lymph node dissection required in pulmonary metastasectomy for colorectal adenocarcinoma? Ann Thorac Surg 2012;94:1796–1801.

Pfannschmidt J, Hoffmann H, Dienemann H, et al. Reported outcome factors for pulmonary resection in metastatic colorectal cancer. J Thorax Oncol 2010;5:172–178.

Riquet M, Foucalult C, Cazes A, Mitry E, Dujon A, Le Pimpec Barthes F, et al. Pulmonary resection for metastases of colorectal adenocarcinoma. Ann Thorac Surg 2010;89:375–80.

Treasure T, Fallowfield L, Lees B, Farewell V et al. Pulmonary metastasectomy in colorectal cancer: the PulMiCC trial. Thorax 2012;67:185–187.

Welter S, Theegarten D, Trarbach T, Maletzki F, Stamatis G, Tötsch M, et al. Safety distance in the resection of colorectal lung metastases: A prospective evaluation of satellite tumor cells with immunohistochemistry. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:1218–22.

 

11.4 Behandling av kolorektala levermetastaser (KRLM)

Epidemiologi

Andelen som konstateras ha metastatisk sjukdom av kolorektal cancer är beroende av stagingmetod. Levermetastasering är vanligast (ca 40 % av alla metastaser), därefter isolerad lungmetastasering i ca 7 %, medan det i knappt 10 % finns metastaser på fler än två lokaler redan primärt vid diagnos. Koloncancer ger oftare peritoneala metastaser (ca 15 %), men mindre ofta lungmetastaser (10 vs 15 %) jämfört med rektalcancer. Levermetastaser diagnostiseras initialt hos 15 % av de 6000 patienter som årligen insjuknar med kolorektal cancer. Ytterligare cirka 15 % utvecklar metastaser i det fortsatta förloppet, det vill säga metakront (i cirka 90 % av fallen inom fem år). Dessa metastaser är initialt ockulta, det vill säga ej med tillgängliga metoder diagnostiserade. Sammantaget innebär det att knappt 2000 individer i Sverige varje år får diagnosen KRLM.

Epidemiologin för levermetastaser är inte utredd, och om till exempel de noterade geografiska skillnader i kolorektal cancer incidens (högst i den södra delen av landet, och lägst i den norra delen av landet) kan översättas till fördelningen också av levermetastaser är oklart. Relationen man/kvinna är 1/1 för patienter med koloncancer och 1,4/1 för patienter med rektalcancer, medan könsskillnaden avseende andelen som remitteras och reseceras accentueras i registerdata. 

I en analys av förloppet för patienter som ingått i kontrollerade studier och som huvudsakligen fått 5–FU (åren 1972–95, n=3407) levde 1,1 % längre än fem år, medan medianöverlevnaden oftast understeg ett år. Inom ramen för studier närmar sig nu medianöverlevnaden vid metastatisk sjukdom två år, medan den fortfarande är låg i populationsstudier. Fem-årsöverlevnaden vid synkron levermetastasering i Danmark ökade från 1 % till 11 % mellan 1998 och 2009 (könsfördelning 53/47 %). I en tysk populationsbaserad studie var 5–årsöverlevnaden vid metastaserad koloncancer 5 %, och i en fransk studie vid metakron cancer 6 %. Stadium IV cancer uppnår i flera studier en 5-årsöverlevnad i paritet med detta, men i gruppen med enbart levermetastaser som inte genomgår kirurgi är 5-årsöverlevnaden fortsatt låg. 

Att 5–årsöverlevnaden har ökat bör till stor del bero på en multidisciplinär handläggning med kombination av resektion/ablation/cytostatika och målinriktade läkemedel. Hur stor andel som kan bli resektabla är oklart, men i en Stockholmsserie, publicerad 2004, bedömde man att den maximala andelen som skulle kunna ha gå till leverkirurgi var 17 %. I en senare australiensisk analys konstaterades att cirka 20 % av patienterna med KRLM behandlades med leverkirurgi. Treårs-överlevnad var 80 % efter leverkirurgi att jämföras med 12 % hos icke opererade. 

För patienter med inoperabel synkron levermetastasering är det oklart om överlevnaden förbättras med att operera primärtumören.

Prognostiska faktorer vid KRLM

Prognostiska faktorer

Evidensgrad: Måttlig (Grade ++).

Rekommendation: Använd förmodligen.

Det finns ett behov av att prognosticera möjligheten till bot och långtidsöverlevnad efter ingrepp, inte minst när en större andel bedöms operabla av leverkirurg vid MDK. Minst 15 scoringsystem har presenterats för att möta detta behov, sedan Nordlinger 1996 och Fong 1999 presenterade sina system. Förändringar, såsom införandet av modern preoperativ kemoterapi, och minskad behandlingsmorbiditet, tillsammans med ökad standardisering, ändrar de förhållanden som gällde då dessa system togs fram. Scoringsystem innehåller riskfaktorer vars tyngd varierar, och varje system måste valideras för den population som det skall användas för. Settmacher och medarbetare föreslog 2011 i en review över scoringsystem, en förenklad indelning:

  • Högrisk
    • Alla patienter med extrahepatisk tumör vid tidpunkten för leverkirurgi, samt alla patienter med mer än en av två nedanstående faktorer:
  • Lågrisk (en av två faktorer)
    • pN2 i primärtumören 
    • två eller fler lesioner i levern. 

Nedanstående tre faktorer används för att prognosticera och selektera, när det bedöms tekniskt möjligt att uppnå en R0 situation i levern. Faktorer av allmän betydelse för överlevnad, såsom ålder, komorbiditet ingår när preoperativ riskbedömning görs, men är inte tumörspecifika, och har exkluderats. 

1. Behandlingssvar på kemoterapi                                       

Perioperativ kemoterapi med FOLFOX ökar den progressionsfria överlevnaden efter leverkirurgi med ca 8 % efter 3 år. Detta har lett till att majoriteten av leverresecerade idag förbehandlas med kemoterapi. En rational för att starta kemoterapin preoperativt, är att dosintensiteten i behandlingen då oftast blir bättre. Preoperativ kemoterapi rekommenderas därför i ”guidelines” såsom ESMO, NCCN och European Colorectal Metastases Treatment Group.

Svar på kemoterapi har vidare etablerats som selekterande prognostisk faktor. En kraftigt försämrad postoperativ överlevnad ses hos patienter med tumörprogress under kemoterapibehandling varför kirurgi i dessa fall blir relativt kontraindicerad. Tumörrespons ingår inte i något publicerat scoringsystem och det är oklart hur den skall vägas mot andra prognostiska faktorer.

2. Primärtumör

Lymfkörtelmetastasering (pN) primärtumör

Lymfkörtelengagemang vid primärtumören har undersökts prospektivt i 2, och totalt i 10 av 15 olika publicerade scoringsystem. Dess tyngd är beroende på om man enbart studerar förekomst (>0), antal, andel, tumörnära lokalisation, representativitet (antal undersökta körtlar).

Preoperativt CEA–värde                                                  

Preoperativt CEA har analyserats med olika cut–off gränser (>50 till >200 mg/ml) med signifikant utfall i 5 av 12 scoringsystem. Det prediktiva värdet är högst vid hög cut–off nivå. Preoperativ kemoterapi kan vara mer värdefullt vid förhöjt CEA.

3. Tumörrelaterade faktorer

Antal tumörer                                                                                

Antal tumörer är den mest använda prognostiska faktorn i både scoringsystem och i litteraturen i övrigt. “Cut off” för vad som betecknas som prognostiskt ogynnsamt varierar från >1 till >7. Kliniskt har gränsen förskjutits av hur många tumörer som kan behandlas; parallellt med mer effektiv kemoterapi, mer skonsam kirurgi och mindre morbiditet. 

Maximal tumörstorlek                                                     

Tumördiameter av den största levermetastasen korrelerar till prognos, och används i 6 av 15 scoringsystem. Vanligaste “cut–off” gränsen är 5cm. 

Extrahepatisk tumörsjukdom

Extrahepatisk tumörsjukdom har betraktats som en relativ kontraindikation för leverkirurgi med undantag för potentiellt resektabla lungmetastaser. Långtidsöverlevnad har nu dock rapporteras i serier, där inte metastaslokal, utan det totala antalet metastaser tycks spela störst roll. 

Tabell 1. Prognostiska faktorer som registreras i nationella kvalitetsregistren för att ta fram faktorer av betydelse för svenska förhållanden.

Faktorer som registreras i kolorektal registret

Faktorer som registreras i leverregistret

Tumörspecifika faktorer:

 

Primärtumörens lokalisation

Tumörfritt intervall (metakron)

Radikal primäroperation

Extrahepatisk sjukdom

TNM

Storlek av tumör

 

Antal tumörer samt distribution i levern

 

Radikalitet av leverresektat

 

Spridning av regionala körtlar i leverligament

 

Radikal åtgärd av levermetastaser

Allmänna faktorer:

 

Ålder

Komorbiditet (ASA)

Kön

Allmäntillstånd (ECOG)

Ledtider

Patienter är ofta oroade över väntetider, och att kontrollera ledtider kan vara ett sätt att säkerställa en jämlik vård. Lågt socioekonomisk status har korrelerats till mindre neoadjuvant behandling och sämre överlevnad vid CRC. I en amerikansk serie hade väntetid till kirurgi förlängts sedan 1995, och mer observerbart för äldre, färgade, och vid komorbiditet. Fokus på ledtider och multidisciplinärt arbetssätt kan bidra till mindre ojämlikhet.

Nationella och regionala mål samt SoS förslag till att mäta väntetider, är sannolikt relevanta för levermetastasbehandling. Idag mätbara patientfokuserade ledtider blir då: 

    1. Från remissankomst till besked (tidpunkt för upprättande av vårdplan med patient.) Måltal: 75 % inom 3 veckor.
    2. Från besked om behandling till tumöringrepp. Måltal 75 % inom 4 veckor, om ingen förbehandling med kemoterapi skall ges.

För att tolka ledtider bör hänsyn tas till andel av patienter som genomgår preoperativ kemoterapi, att patienter kan bli föremål för diskussion vid MDK vid flera tillfällen, samt att adekvat leverbedömning förutsätter leverradiologisk, interventionell och leverkirurgisk kompetens. Önskvärt vid synkron cancer hade varit att mäta ledtid från remissankomst i kolorektalcancer registret, till avslutad tumörbehandling.

I och med införandet av standardiserat vårdförlopp för kolorektal cancer under 2016 kommer ökat fokus och högre krav på korta ledtider att införas.

Referenser

Aarts MJ, Lemmens VE, Louwman MW, et al. Socioeconomic status and changing inequalities in colorectal cancer? A review of the associations with risk, treatment and outcome. Eur J Cancer. 2010 Oct;46(15):2681–95.

Adam R, Pascal G, Castaing D, et al. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Ann Surg2004 Dec;240(6):1052–61; discussion 61–4.

Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in patients undergoing resection of synchronous colorectal liver metastases. J Gastrointest Surg2003 Jan;7(1):109–15; discussion 16–7.

Ayez N, Lalmahomed ZS, van der Pool AE, et al. Is the clinical risk score for patients with colorectal liver metastases still useable in the era of effective neoadjuvant chemotherapy? Ann Surg Oncol2011;18(10):2757–63.

Bilimoria KY, Ko CY, Tomlinson JS, et al. Wait times for cancer surgery in the United States: trends and predictors of delays. Ann Surg.2011 Apr;253(4):779–85.

Brent A, Talbot R, Coyne J, Nash G. Should indeterminate lung lesions reported on staging CT scans influence the management of patients with colorectal cancer? Colorectal Dis2007 Nov;9(9):816–8.

Carpizo DR, Are C, Jarnagin W, et al. Liver resection for metastatic colorectal cancer in patients with concurrent extrahepatic disease: results in 127 patients treated at a single center. Ann Surg Oncol. [Clinical Trial]. 2009 Aug;16(8):2138–46.

Coloncancer Nkf. Årsrapport 2010.

Derwinger K, Carlsson G, Gustavsson B. A study of lymph node ratio as a prognostic marker in colon cancer. Eur J Surg Oncol 2008;34(7):771–5.

Dy GK, Hobday TJ, Nelson G, et al. Long–term survivors of metastatic colorectal cancer treated with systemic chemotherapy alone: a North Central Cancer Treatment Group review of 3811 patients, N0144. Clin Colorectal Cancer. [Research Support, N.I.H., Extramural Review]. 2009 Apr;8(2):88–93.

Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999 ;230(3):309–18; discussion 18–21.

Grossmann I, Klaase JM, Avenarius JK, et al. The strengths and limitations of routine staging before treatment with abdominal CT in colorectal cancer. BMC Cancer2011;11:433. 

Hackl C, Gerken M, Loss M, et al. A population–based analysis on the rate and surgical management of colorectal liver metastases in Southern Germany. Int J Colorectal Dis2011 ;26(11):1475–81.

Hoyer M, Erichsen R, Gandrup P, et al. Survival in patients with synchronous liver metastases in central and northern Denmark, 1998 to 2009. Clin Epidemiol2011;3 Suppl 1:11–7.

Jones C, Badger SA, McClements J, et al. Can the National Health Service Cancer Plan timeline be applied to colorectal hepatic metastases? Ann R Coll Surg Engl2010 Mar;92(2):136–8.

Konopke R, Kersting S, Bunk A, et al. Colorectal liver metastasis surgery: analysis of risk factors predicting postoperative complications in relation to the extent of resection. Int J Colorectal Dis2009 Jun;24(6):687–97.

Manfredi S, Lepage C, Hatem C, et al. Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg2006 Aug;244(2):254–9.

Mantke R, Schmidt U, Wolff S, et al. Incidence of synchronous liver metastases in patients with colorectal cancer in relationship to clinico–pathologic characteristics. Results of a German prospective multicentre observational study. Eur J Surg Oncol2012 Mar;38(3):259–65.

Miller G, Biernacki P, Kemeny NE, et al. Outcomes after resection of synchronous or metachronous hepatic and pulmonary colorectal metastases. J Am Coll Surg2007 Aug;205(2):231–8.

Nagashima I, Takada T, Matsuda K, et al. A new scoring system to classify patients with colorectal liver metastases: proposal of criteria to select candidates for hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg,2004;11(2):79–83.

Neo EL, Beeke C, Price T, Maddern G, et al. South Australian clinical registry for metastatic colorectal cancer. ANZ J Surg2011 May;81(5):352–7.

Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie. Cancer. 1996,1;77(7):1254–62.

Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T, et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol. 2009 Jun;20(6):985–92.

Nordlinger B, Vauthey JN, Poston G, et al. The timing of chemotherapy and surgery for the treatment of colorectal liver metastases. Clin Colorectal Cancer. [Review]. 2010 Oct;9(4):212–8. 

Platell C. Colorectal cancer survival. ANZ J Surg. [Comment,Editorial]. 2011 May;81(5):310–1.

Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al Evaluation of long–term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: a multifactorial model of 929 patients. Ann Surg2008 Jan;247(1):125–35.

Rektalcancer Nkf. Årsrapport 2010.

Settmacher U, Dittmar Y, Knosel T, et al. Predictors of long–term survival in patients with colorectal liver metastases: a single center study and review of the literature. Int J Colorectal Dis. 2011;26(8):967–81.

Sjovall A, Jarv V, Blomqvist L, et al. The potential for improved outcome in patients with hepatic metastases from colon cancer: a population–based study. Eur J Surg Oncol.2004, 30(8):834–41.

Socialstyrelsen. I väntan på besked. Väntetider inom cancervården. Kartläggning och förslag till mätmodell. 2010.

Socialstyrelsen. Väntetider inom cancervården–från remiss till behandlingsstart. 2011

Sorbye H, Mauer M, Gruenberger T, Glimelius B, et al. Predictive Factors for the Benefit of Perioperative FOLFOX for Resectable Liver Metastasis in Colorectal Cancer Patients (EORTC Intergroup Trial 40983). Ann Surg2012 Mar;255(3):534–9.

Sutcliffe RP, Bhattacharya S. Colorectal liver metastases. Br Med Bull.2011;99:107–124.

Tiernan J, Briggs CD, Irving GR, et al. Evaluation of the introduction of a standardised protocol for the staging and follow–up of colorectal cancer on resection rates for liver metastases. Ann R Coll Surg Engl. 2010 Apr;92(3):225–30.

Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;360(14):1408–17.

Venderbosch S, de Wilt JH, Teerenstra S, et al. Prognostic value of resection of primary tumor in patients with stage IV colorectal cancer: retrospective analysis of two randomized studies and a review of the literature. Ann Surg Oncol. 2011 Nov;18(12):3252–60.

Verhoef C, de Wilt JH, Burger JW, Verheul HM, Koopman M. Surgery of the primary in stage IV colorectal cancer with unresectable metastases. Eur J Cancer. [Evaluation Studies Review]. 2011 Sep;47 Suppl 3:S61–6.

 

11.5 Multidisciplinär terapikonferens (MDK)

 Sammanfattning och rekommendationer

  • Pat med KRLM skall bedömas vid MDK med leverkirurgisk kompetens, om ingen uppenbar kontraindikation föreligger.
        • Evidens: Begränsad (Grade ++). 
        • Rekommendation: Använd.
  • För att definieras som en MDK vid KRLM skall följande specialiteter ingå: leverkirurg, GI–onkolog och lever radiolog. 
      • Evidens: Begränsad (Grade ++). 
      • Rekommendation: Använd.
  • Patienter med kolorektal cancer och synkrona levermetastaser skall innan behandling startar bedömas multidisciplinärt av leverkirurgisk, kolorektal kirurgisk, GI onkologisk och bukradiologisk kompetens.                  
      • Evidens: Begränsad (Grade ++). 
      • Rekommendation: Använd.

Det finns stöd för att individuell bedömning av patienter i multi–disciplinära team innefattande leverkirurg, kolorektal kirurg, GI onkolog, radiolog och kontaktsjuksköterska ger bättre optimerad behandling och förbättrade resultat. Onkologisk behandling för patienter med primärt icke–operabel levermetastasering, i syfte att minska tumörens omfång så att de kan bli opererade, kan medföra en 5–års överlevnad i nivå med den som gäller för de som kan opereras primärt. Det krävs leverkirurgisk kompetens för att avgöra om en patient är lever–kirurgiskt operabel eller inte. Om patienter får preoperativ onkologisk behandling kan man utifrån responsration prediktera hur stor andel av patienterna som kommer att bli operabla. Om en leverkirurg inte är med i den multidisciplinära bedömningen blir signifikant lägre andel av patienterna bedömda som operabla. Frekvensen av patienter med levermetastaser som remitteras till multidisciplinära kolorektalcancer team är också lägre från sjukhus som ej har resurser för lever kirurgisk handläggning och behandling. Patienter som bedöms och handläggs av en MDK som innehåller leverkirurgisk och leveronkologisk kompetens uppvisar högre 5 års överlevnad än de som inte gör det. 

För att patienter med synkrona levermetastaser skall bli handlagda på ett korrekt sätt med maximal möjlighet till bot skall de bedömas av ett multidisciplinärt team innehållande leverkirurgisk, onkologisk, kolorektalkirurgisk och radiologisk kompetens. 

Tabell 2. Faktorer att väga in vid multidisciplinär konferens

 
  • Prognostiska faktorer
    • Prognostisk scoring
  • Patientens allmäntillstånd/komorbiditet
    • WHO/ECOG och ASA
  • Leverfunktion
  • Preoperativ diagnostisk utredning
    • DT, MR, US, PET–DT
    • tumörmarkörer
  • Perioperativ kemoterapi och målinriktad behandling
    • Neoadjuvant behandling
    • Adjuvant behandling
  •  Tidsplanering för operation
    • ”Colon first” alternativt ”Rectum first”
    • Synkron operation av kolon och lever
    • ”Liver first”
  • Operation–teknik
    • Öppen operation 
    • Laparoskopisk och hand–assisted operation
    • Operation med robot
    • Operationsmarginaler
  • ”Down sizing”
    • ”Down sizing” med kemoterapi
    • Portavensembolisering
    • Två–stegsoperation
  • Lokalablativ behandling
    • RF/SBRT/Annat
  • Transarteriell loko–regional behandling
    • SIRT

Prognostiska faktorer

Var god se separat kapitel. 

Patientens allmäntillstånd

Det är nödvändigt att utvärdera patientens allmänna tillstånd bl.a. innefattande hjärt–lungfunktion för att kunna planlägga optimal behandling. I samarbete med narkosläkare görs en riskbedömning av den individuella, t.ex. åldrade, patienten. För standardiserad stratifiering kan man använda skalor enligt WHO/ECOG, och inför operation ASA. 

Leverfunktion

En faktor, utöver patientens allmäntillstånd, som kan begränsa terapin är en defekt leverfunktion. Både irinotecan och oxaliplatin kan ge leverskada och kan vara kontraindicerade vid en redan dålig leverfunktion. En större resektion kan ej genomföras vid primärt nedsatt leverfunktion på grund av svår steatos eller cirrhos.  

Preoperativ diagnostisk utredning

Det är viktigt att antalet metastaser i levern och deras lokalisation och storlek, liksom förekomst av lung– och skelettmetastaser eller peritoneal carcinos kartläggs före operationen. Till buds står DT, MR och US och PET–DT som är obligat innan behandlingsbeslut fattas enligt Socialstyrelsens riktlinjer 2014. Tumörmarkörer och inflammatoriska variabler kan också användas. Detta bör utredas på ett sjukhus med tillgång till erforderlig kompetens och diskuteras vid multidisciplinär konferens.  

Perioperativ kemoterapi och målinriktade läkemedel

De systemiska behandlingar som visat sig ha effekt är kemoterapi med 5–fluorouracil + leucovorin alternativt capecitabin, irinotecan och oxaliplatin. Av målinriktade läkemedel har använts antikroppar mot tillväxtfaktorer som cetuximab, panitumumab och bevacizumab. Det är upp till MDK att rekommendera en strategi för den individuella patienten. Preoperativ behandling används som en del i perioperativ behandling för att minska risken för återfall vid resektabel tumör (neoadjuvant och adjuvant) och för ”down–sizing” för att ge möjlighet till R0–operation där tumörbördan initialt inte ter sig resektabel (konvertering). Adjuvant behandling kan ges för att minska risken för recidiv i de fall cytostatika inte gavs preoperativt. Målinriktade läkemedel som cetuximab och bevacizumab har inte visat sig ha effekt adjuvant eller neoadjuvant men används för att öka chansen till tumörregress vid konverteringsbehandling. Se avsnitt om cytostatikabehandling vid generaliserad sjukdom.  

Tidsplanering för operation och neoadjuvant och adjuvant behandling

Preoperativ irinotecan behandling kan möjligen orsaka en ökad komplikationsrisk efter kirurgi samt, i en studie, ökad 90-dagars mortalitet. Ökad mortalitet sågs dock inte i andra studier och man har relaterat denna till antalet cykler av kemoterapi som givits. En studie visar att bevacizumab inte ger ökade komplikationer efter leverkirurgi om denna behandling avslutas fem veckor före operationen. För att minska riskerna för ökad kirurgisk morbiditet finns en strävan att begränsa antalet cytostatikakurer före operationen. Samtidigt finns det en önskan att åstadkomma så hög tumörcellsdöd som möjligt av cytostatika när betingelserna är som bäst, d.v.s. preoperativt. Den enda evidens som finns från randomiserade studier är med 3 månader preoperativ behandling (6 cykler FOLFOX-kurer neoadjuvant, EPOC-studien). Då det största kliniska problemet fortsatt är fjärr–recidiv finns således motiv för att ge dessa 6 kurer eller motsvarande behandlingstid. Vid icke-resektabel levermetastasering där down-sizing (konvertering) krävs är behovet av att döda subklinisk sjukdom minst lika stort som i den neo-adjuvanta situationen. Om patienten blir resektabel först efter 12 eller fler behandlingscykler bör man dock ändå försöka att operera. 

Det traditionella sättet att handlägga kolorektal cancer med synkrona levermetastaser har varit att operera tarmen först, och att sedan 4–6 veckor senare göra leverresektion. I den mån man inte synkront kan operera tarm och lever har man alltmer diskuterat fördelar med att ge neoadjuvant cytostatika, sedan göra en leverresektion och slutligen en tarmresektion. Detta är den s.k. ”liver first” principen som är föremål för ett antal pågående studier. 

Operationsteknik

Resektion av levermetastaser kan göras med öppen konventionell teknik men kan även göras med laparoskopi eller s.k. ”hand assisted” laparoskopisk teknik. Den kan också utföras med robotteknik. Om en R0–resektion ej kan nås kan man göra en kombination av resektion och lokalablation med RFA. 

”Downsizing” och två–stegs operation med portaembolisering

Bilobära levermetastaser ansågs tidigare som en kontraindikation för leverresektion men långtidsöverlevnad är möjlig också hos dessa patienter. Man kan kanske inte göra en R0 operation vid ett tillfälle utan man måste operera i två steg. Kombination av kolonresektion med en initial leverresektion kan sedan fullföljas av en ytterligare leverresektion efter det att kvarvarande friskt leverparenkym har regenererat. Tillväxten av den friska delen av levern kan stimuleras med portavens embolisering av den tumörbärande delen. 

Lokalablativ behandling

Den teknik som vanligast används för lokal ablation av tumörvävnad i levern är RFA(radiofrequency ablation). Denna kan användas vid metastaser som är mindre än 3 cm och kan tillämpas perkutant med ledning av ultraljud eller DT eller vid laparoskopi eller öppen operation. Metoden kan användas i kombination med leverresektion. Stereotaktisk strålterapi är också ett behandlingsalternativ här. 

Transarteriell lokoregional behandling och stereotaktisk strålterapi

Möjlighet för extern strålterapi av metastaser begränsas av leverns känslighet för bestrålning. Man kan komma förbi detta genom att ge intern strålning via mikrosfärer laddade med yttrium som infunderas i artärsystemet (SIRT). 

 

Referenser

Aloia TA, Vauthey JN, Loyer EM, et al. Solitary colorectal liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg. 2006 May; 141 (5):460–6; discussion 466–7.

Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first–line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009 Feb 10;27(5):663–71. Epub 2008 Dec 29.

Brunner K, Eckmann L, Senn HJ, Veraguth P. [Interdisciplinary treatment planning in cancer]. Schweiz Med Wochenschr. 1978 Sep 2; 108 (35):1331–3.

Clements D, Dhruva Rao P, Ramanathan D et al. Management of the asymptomatic primary in the palliative treatment of metastatic colorectal cancer. Colorectal Dis. 2009 Oct; 11 (8):845–8. 

De Haas RJ, Wicherts DA, Andreani P et al. Impact of expanding criteria for resectability of colorectal metastases on short and long–term outcomes after hepatic resection. Ann.Surg 2011, 253, 1069–1079. 

Falcone A, Fornaro L, Loupakis F, et al. Optimal approach to potentially resectable liver metastases from colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2008 Oct; 8 (10):1533–9. 

Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010 Jan; 11 (1):38–47.

Folprecht G, Grothey A, Alberts S, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates Ann Oncol 2005;16:1311–1319

Gulec SA, Fong Y, MD Yttrium 90 Microsphere Selective Internal Radiation. Treatment of Hepatic Colorectal Metastases. Arch Surg. 2007,142(7):675–682.

Gruenberger B, Scheithauer W, Punzengruber R et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in potentially curable colorectal cancer liver metastases. BMC Cancer. 2008 Apr 25; 8:120. PubMed PMID:18439246; PubMed Central PMCID: PMC2386791. 

Karoui M, Roudot–Thoraval F, Mesli F, et al. Primary colectomy in patients with stage IV colon cancer and unresectable distant metastases improves overall survival: results of a multicentric study. Dis Colon Rectum. 2011 Aug; 54 (8):930–8. 

Kornprat P, Jarnagin WR, DeMatteo RP, et al. Role of intraoperative thermoablation combined with resection in the treatment of hepatic metastasis from colorectal cancer. Arch Surg. 2007 Nov; 142 (11):1087–92. 

Lordan JT, Karanjia ND, Quiney N, et al. A 10–year study of outcome following hepatic resection for colorectal liver metastases – The effect of evaluation in a multidisciplinary team setting. Eur J Surg Oncol. 2009 Mar; 35 (3):302–6.

Mentha G, Majno PE, Andres A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the colorectal primary. Br J Surg. 2006 Jul; 93 (7):872–8. 

Mentha G, Majno P, Terraz S, et al. Treatment strategies for the management of advanced colorectal liver metastases detected synchronously with the primary tumour. Eur J Surg Oncol. 2007 Dec; 33 Suppl 2:S76–83.

Noguera Aguilar JF, Vicens Arbona JC, Morales Soriano R, et al. Liver resection in metastatic colorectal cancer: a multidisciplinary approach. Rev Esp Enferm Dig. 2005 Nov; 97 (11) :786–93. 

Nordlinger B, Vauthey JN, Poston G, et al. The timing of chemotherapy and surgery for the treatment of colorectal liver metastases. Clin Colorectal Cancer. 2010 Oct; 9 (4):212–8.

Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008 Mar 22; 371 (9617):1007–16. 

Sutcliffe RP, Bhattacharya S. Colorectal liver metastases. Br Med Bull. 2011;99:107–24. 

Tanaka K, Ichikawa Y. Liver resection for advanced or aggressive colorectal cancer metastases in the era of effective chemotherapy: a review. Int. J. Clin. Oncol.2011 Oct;16(5):452–63.

Tiernan J, Briggs CD, Irving GR, et al. Evaluation of the introduction of a standardised protocol for the staging and follow–up of colorectal cancer on resection rates for liver metastases. Ann R Coll Surg Engl. 2010 Apr; 92 (3) :225–30. 

Vauthey JN, Choti MA, Helton WS. AHPBA/SSO/SSAT Consensus Conference on hepatic colorectal metastases: rationale and overview of the conference January 25, 2006. Ann Surg Oncol. 2006 Oct; 13 (10):1259–60. 

Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009, 360(14):1408–17.

Verhoef C, van der Pool AE, Nuyttens JJ, Planting AS, Eggermont AM, de Wilt JH. The "liver–first approach" for patients with locally advanced rectal cancer and synchronous liver metastases. Dis Colon Rectum. 2009 Jan; 52 (1):23–30.

 

 

 

11.6 Patologi – Histopatologisk och cytologisk diagnos av kolorektala levermetastaser

I princip kan tre olika provtyper från lever komma ifråga för diagnostik på patologlaboratorium: cytologiskt provmaterial taget med finnål, biopsimaterial taget med mellannål eller grovnål, samt resektionsmaterial med radikalt borttagna metastaser. 

I. Cytologisk provmaterial

Cytologiskt provmaterial kan användas som alternativ till mellannål som grund för diagnostik vid tumörfrågeställning t.ex. vid fall med ökad blödningsrisk. De flesta patologilaboratorier i Sverige har stor erfarenhet av diagnostik på cytologiskt material taget med finnål. Immuncytokemisk analys för att typa ev. tumörsjukdom kan vara värdefull.  

II. Biopsimaterial (mellannål)

Mellannål (0,8–1,2 mm) används oftast vid tumörfrågeställning. Rutinmässigt bör två biopsier tas, en (eller flera) från misstänkt tumör och en från förväntat tumörfri del av levern. Dessa särmärkes med angivande om var proven är tagna. 

III. Resektionsmaterial

Att beakta för kirurgen är särskilt tydligt angivande av resektionsytor för bästa möjlighet att kunna bedöma radikalitet.  

Uppgifter på remissen och preparathantering

Klinikern anger på remiss klinisk frågeställning. Denna innefattar en redogörelse för tumörtagning, antal och storlek vid preoperativ värdering, samt ev. underliggande leverpatologi (aktuellt vid t.ex. hepatit). Resultat av tidigare relevanta PAD bör också framgå. Lokala rutiner bör utarbetas, för att säkerställa en optimal definition av preparatet, ev. infärgning av resektionsytor och att en optimal fixering sker. Det är inte helt ovanligt att materialet sänds in ofixerat till patologilaboratoriet för hantering, bl.a. för att frysa vävnad till biobank. Här gäller det att man har väl inarbetade lokala rutiner. För samtliga provtyper gäller att insändaren av provet skall ange indikationen för ingreppet (klinisk frågeställning och förmodad diagnos).  

Provhantering på patologen

För histopatologiskt provmaterial gäller att biopsier/resektat mäts, vägs (resektat) och beskrivs enligt rutin, såsom att notera ev. suturmarkeringar på resektaten. Notera avstånd till resektionsränder för resektaten. Storlek på och antal tumör/er (gäller resektat). Nålbiopsier kan med fördelas bäddas i separata kassetter för bättre möjlighet till överblick och att man sparar på materialet för ev. specialfärgningar. Resektionsytor tuschas när det gäller resektaten. För resektaten gäller att bitar tages från tumör men också från normal levervävnad. Rutinmässigt görs färgning med HTX–eosin, samt med immunhistokemi (se separat avsnitt om patologi vid CRC). 

Innehåll i utlåtandet

I utlåtandet beskrivs tumörtypen och för resektaten gäller också att ange positiva eller negativa resektionsmarginaler med minsta marginal i mm, storlek på tumör/er och antal tumörer och ev. genomväxt av leverkapsel. Rutinmässigt bör också anges samtidig ev. förekomst av inflammation (hepatit) och fibrosstadium samt eventuell fettinlagring (grad av steatos). Batts och Ludwigs system för inflammationsgrad och fibrosstadium rekommenderas (för detaljerad information se patologföreningens KVAST–dokument, där finns även typiska histologiska bilder med beskrivningar av fynden). Radikaliteten anges (Se tabell 3).

I det nationella leverregistret efterfrågas också förekomst av sinusoidal stas/dilatation (blue liver syndrome). Detta anses associerat med cytostatikaterapi (oxaliplatin–baserade cytostatika) och risken för komplikationer anses högre vid ”blue liver syndrome”. Graden av sinusoidal stas kan anges semikvantitativt enligt följande: 0, frånvaro av; 1, mild (centrilobärt engagemang begränsat till en tredjedel av lobulär yta); 2, måttlig (centrilobulärt engagemang i två tredjedelar av lobulär yta); 3, uttalad (komplett lobulärt engagemang).

Dessa patienter får ofta preoperativ cytostatika och behandlingseffekt anges i utlåtandet. Graden av tumörnekros med angivande av andel kvarvarande icke nekrotiska tumörceller anges enligt följande: 0 %, 25 %, 50 %, 75 % och 100 %. K–rasmutation bör undersökas om detta ej tidigare utförts.

Tabell 3. Vid histopatologisk undersökning av leverresektat beskrivs/identifieras

 

Antal identifierade tumörer makro– och mikroskopiskt.

Storlek av identifierad tumör/tumörer. 

Differentiering och histologiskt växtsätt.

Radikalitet makro–och mikroskopiskt och marginal i mm till resektionsytan. 

Genomväxt av leverkapsel, engagemang av intilliggande strukturer (såsom gallblåsa).

Antal lymfkörtlar med cancer/antal undersökta.

Associerad cirros/fibros med eventuell fettinlagring.

Sinusoidal stas/dilatation (blue liver syndrom).

Viabilitet av tumör–grad av tumörnekros.

Ras–analys om ej tidigare undersökts.

 

Tabell 4. Differentialdiagnostik vid tumör i levern

 

A. Tumörlika förändringar

  • Cystor
  • Fokal nodulär hyperplasi (Obs! biopsi bör tas från central del)
  • Regenerativ hyperplasi
  • "Focal fatty infiltration"

B. Benigna epiteliala tumörer 

  • Levercells/hepatocellulärt/adenom*)
  • Gallgångsadenom
  • Gallgångscystadenom

C. Levercellsdysplasi (se nedan) och gallgångsdysplasi

D. Maligna epiteliala tumörer 

  • Hepatocellulär cancer *)

   histologiska varianter: trabekulär, pseudoglandulär, solid, fibrolamellär

   cytologiska varianter: levercellslik, pleomorf, klarcellig

  • Hepatoblastom
  • Gallgångscancer/cholangiocarcinom
  • Mixed levercells– och gallgångscancer

E. Icke epiteliala, benigna och maligna levertumörer

  • Hemangiom 
  • Angiosarkom
  • Malignt epiteloidt hemangioendoteliom
  • Malignt lymfom
F. Metastaser till lever

Metastasdiagnostik i lever skiljer sig ej från den i andra organ. Immunhistokemi är till stor hjälp vid differentialdiagnostik mot primär lever–gallgångscancer. Den normala levercellen innehåller keratinparet 8 och 18. Gallgångsepitel innehåller paren 7 och 19 samt 8 och 18. Som grund rekommenderas infärgning för CK7, CK19 och CK20. Denna undersökning kan kompletteras på basen av histologi samt tillgänglig klinisk information. I det enskilda fallet kan överlappning föreligga och den immunhistokemiska färgningen är att uppfatta som ett komplement till sedvanlig histopatologisk bedömning.

*) Observera att det kan vara omöjligt att särskilja högt differentierad cancer från adenom i nålbiopsier (se nedan).

Som stöd i diagnostiken rekommenderas att preparaten färgas för Mib1, AFP, glypican–3 (147) samt GOS eller Siriusrött. Vid HCC kan s.k. “hot spots” efter färgning för Mib 1 stödja diagnosen liksom avvikelser i retikulinnätverk som visualiseras med GOS. Immunhisto–kemiska färgningar för cytokeratiner, pCEA CD10 och CD–34 rekommenderas även (se nedan). Observera dock att rutinmorfologi är grunden för diagnostiken och negativt utfall vid ovanstående kompletterande färgningar ej utesluter HCC.

 

Referenser

KVAST–dokument

Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol. 1995, 19, 1409–1417.

Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND: WHO Classification of Tumours of the Digestive System. (4th ed.) IARC, 2010. 

Chan G, Hassanain M, Chaudhury et al. Pathological response grade of colorectal metastases treated with neoadjuvant chemotherapy. HPB 2010, 12, 277–284.

Dooley JS, Lok A, Burroughs A, Heathcote J: Sherlock´s diseases of the liver and biliary system. (12th ed.) Oxford, Blackwell Scientific Publications, 2011.

Kanel CG and Korula J: Atlas of Liver Pathology. (3rd ed.) London, Elsevier, 2010.

Lefkowitch JH: Scheuer´s Liver Biopsy Interpretation. (8th ed.) London, WB Saunders, 2010.

MacSween RNM, Burt AD, Portmann BC, Ishak KG, Scheuer PJ, Anthony PP: Pathology of the Liver. (5th ed.) Edinburgh, Churchill–Livingstone, 2011.

Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P.et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2004, 15(3):460–6.

 

11.7 Radiologi – Bilddiagnostik av levermetastaser vid kolorektal cancer, KRLM

Radiologiskt minimikrav är att det inför MDK utförts DT av thorax och buk. För att maximera möjligheterna till kurativ leverkirurgi krävs därutöver i de flesta fall inriktad undersökning av levern för att så exakt som möjligt kartlägga antalet och utbredningen av metastaserna. Evidensen talar för att MR har högre sensitivitet än DT för påvisande av levermetastaser, framför allt gäller detta för metastaser < 1 cm (måttlig evidens). Den nyligen inom buk–MR introducerade tekniken med diffusionsviktade sekvenser har potential att ytterligare förbättra metodens diagnostiska förmåga. Trots det något högre priset så har MR med leverspecifik kontrast visats vara kostnadseffektivt jämfört med utredning baserat på initial DT. Även om PET–DT har hög sensitivitet för levermetastaser vid ”per patient” analys har MR högre sensitivitet vid analys ”per lesion”. MR är således den undersökning som förordas för stadieindelning av intrahepatisk tumörutbredning. PET–DT krävs dock också för metastasutredning enligt Socialstyrelsens riktlinjer 2014.

MR är även av värde för att karakterisera oklara fokala leverförändringar på DT såsom < 1 cm stora förändringar, fokala förändringar med atypisk kontrastuppladdning och i fall där det finns misstankar om att det kan röra sig om en primär levertumör. I fall med enstaka och lättillgängliga lesioner kan dock undersökning med kontrastförstärkt ultraljud vara ett fullgott alternativ. KRLM är sällsynta i cirrotisk lever och vid tumör i en cirroslever bör hepatocellulär cancer (HCC) misstänkas och patienten undersökas enligt AASLDs undersökningsalgoritm. I första hand bör MR med leverspecifik kontrast utföras.

Eftersom det skett stora framsteg inom DT–tekniken under de senaste åren kan MDDT (multidetektor DT) av levern, utförd med optimerat protokoll (se faktaruta), vara ett nöjaktigt undersökningsalternativ i de fall MR inte finns tillgänglig eller det föreligger någon kontraindikation mot MR. MDDT kan även ha fördelar i de fall det finns behov av detaljerad preoperativ bedömning av metastasernas relation till kärlstrukturer. 

MDDT av thorax och buk täcker in de organ som har störst risk för metastasering från kolorektal cancer (lungor, lymfkörtlar, peritoneum, binjurar, skelett). Eftersom undersökningen är lätt tillgänglig i hela Sverige, kostnaderna relativt låga och nästan alla patienter kan undersökas med modaliteten, är MDDT av thorax och buk lämpad för initial bedömning avseende förekomst av extrahepatisk metastasering (1). DT thorax har dock en begränsad roll vid diagnostiken av lungmetastaser eftersom det är vanligt med noduli där det inte går att avgöra om det är metastaser eller benigna förändringar (frekvensen av sådana noduli varierar i studierna mellan 25–43 %). Överdiagnostik av mindre än cm–stora noduli bör undvikas och observation med upprepad undersökning med intervall på 3–6 månader kan vara den optimala strategin.

Vid oklara fynd i övrigt på DT thorax–buk eller vid misstanke på kirurgiskt behandlingsbar extrahepatisk metastasering kan PET–DT övervägas vid MDK. Om intrakranial metastasering misstänks bör dock en kontrastförstärkt MR–undersökning utföras.

Ett flertal studier har visat att FDG–PET och PET–DT har högre sensitivitet för påvisande av extrahepatiska metastaser från kolorektal cancer jämfört med konventionell utredning med DT eller MR. Bedömningen av evidensläget försvåras dock av låg studiekvalitet och av att det är osäkert i vilken grad resultaten från äldre studier kan generaliseras till modern klinisk praxis, eftersom det sker en ständig förbättring av ”imaging”–teknologin. Det värde som PET–DT tillför beror således på kvaliteten på den övriga primära bilddiagnostiken. Sensitiviteten av PET–DT minskar ifall cytostatikabehandling har givits innan undersökningen. Den ökande användningen av neoadjuvant kemoterapi kan potentiellt minska det diagnostiska värdet av PET–DT. Idag ingår emellertid PET–DT obligat vid levermetastasutredning för påvisande av extrahepatiska metastaser, se Socialstyrelsens riktlinjer 2014. 

Perkutana leverbiopsier av misstänkta levermetastaser, i samband med att en kolorektal cancer har diagnostiserats, medför ingen klinisk information som förändrar handläggningen av patienten. Det prediktiva värdet av ett punktionsfynd med benign diagnos av en fokal lesion är mycket lågt. Dessutom finns det flera studier som har visat att biopsier av levermetastaser från kolorektal cancer medför en risk för implantationsmetastaser som uppgår till 10–19 %. Perkutana leverbiopsier av misstänkta KRLM görs därför ej rutinmässigt frånsett vid utbredd metastasering då det är av värde inför palliativ onkologisk behandling.

Kontrastförstärkt intraoperativ ultraljudsundersökning (ICEUS) är till hjälp för kirurgen att lokalisera metastaserna och planera det lämpligaste kirurgiska tillvägagångssättet. ICEUS är av särskilt värde efter neoadjuvant kemoterapi eftersom visualiseringen av metastaserna kan försvåras (se diskussion nedan). Efter föregående preoperativ MR–undersökning med leverspecifik kontrast minskar risken att tidigare ej kända metastaser påvisas vid ICEUS. 

Leversteatos (NAFLD–non–alcoholic fatty liver disease) är en riskfaktor för postoperativa komplikationer efter leverresektion. Fetthalt överstigande 30 %, definierat enligt histopatologiska kriterier, har visats vara associerad med ökad risk efter leverkirurgi. På grund av komplikationsrisken är det dock inte försvarbart att biopsera asymtomatiska patienter och bildgivande metoder spelar därför en viktig roll för påvisande och gradering av leversteatos.

Steatos till följd av neoadjuvant kemoterapi försvårar visualiseringen av metastaserna på DT på grund av reducerad kontrast mellan tumör och leverparenkym. MR med leverspecifik kontrast kan förbättra sensitiviteten i denna situation men jämförelse med bilder från undersökning före start av cytostatikabehandlingen är ofta av stor hjälp för att lokalisera metastaserna inför kirurgi.

Rekommendationer för DT och MR protokoll

 Tabell 5. DT protokoll: Lever

  • Använd så tunna detektorer som möjligt
  • Minst 2 kontrastfaser: arterioportal + portovenös
  • ≥500 mg jod/kg kroppsvikt
  • Snitt–tjocklek 5 mm eller tunnare
  • Rekonstruktioner i 3 plan: axial + coronal + sagittal
  • Inkludera thorax + buk/bäcken (stadieindelning).

 

Tabell 6. MR–protokoll: Lever

  • Snitt–tjocklek 5 mm eller tunnare, helst utan distans
  • T2 Haste tra + cor
  • T1 i/o tra
  • Diffusion b=50, 500–1000
  • T1 3d Gdi.v. minst 4 faser inkl. sen fas, helst leverspecifik
  • Komplettera med DT thorax eller lungröntgen om aktuell saknas?

 

Checklista för röntgenutlåtande vid KRLM

  • Tekniskt utförande och kvalitet
    • Tillräckligt god teknisk kvalitet?
  • Tumörens storlek, antal tumörer, segmentell lokalisation (enligt Couinauds segmentindelning)?
  • Dynamiskt kontrastuppladdningsmönster, typisk metastas:
    • ringuppladdning (ej nodulärt)
    • mörk (hypodens/hypointens/hypoekogen)
    • följer ej kärlens uppladdning–
      till skillnad från hemangiom som kontrastladdar nodulärt och följer kärlens uppladdning
    • kan vara cystisk med perifer uppladdning
    • kan vara arteriellt laddande, ovanligt (tänk även på hypervaskulära metastaser och primära levertumörer)
    • KRLM kan bli helt cystiska efter kemoterapi–jämför med äldre undersökning!
  • Tecken på cirros (HCC?)
  • Lymfadenopati (svårbedömt, exkluderar vanligtvis ej)
  • Fjärrmetastaser
  • Vid utvärdering inför behandling av kolorektala levermetastaser skall alltid ursprungsbilderna finnas med vid bedömningen.

 

Referenser

Bartolozzi C, Donati F, Cioni D, et al. Detection of colorectal liver metastases: a prospective multicenter trial comparing unenhanced MRI, MnDPDP–enhanced MRI, and spiral CT. Eur Radiol 2004; 14:14–20.

Bethke A, Kuhne K, Platzek I, Stroszczynski C. Neoadjuvant treatment of colorectal liver metastases is associated with altered contrast enhancement on computed tomography. Cancer Imaging 2011; 11:91–99.

Bhattaharjya S. Prospective study of contrast–enhanced computed tomography, computed tomography during arterioportography, and magnetic resonance imaging for staging colorectal liver metastases for liver resection. Br J Surg 2004; 61:1361–1369.

Bipat S, van Leeuven M, Comans E, Pijl M. Colorectal liver metastases: CT, MR imaging, and PET for diagnosis – metaanalysis. Radiology 2005; 237:123–131.

Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: An update. Hepatology 2011; 53:1020–1022.

Clavien P, Oberkofler C, Raptis D. What is critical for liver surgery and partial liver transplantation: size or quality? Hepatology 2010; 52:715–729.

Clavien P, Petrowsky H, DeOliveira M. Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation. N Engl J Med 2007; 356:1545–1559.

Cleary J, Tanabe K, Lauwers G, Zhu A. Hepatic toxicities associated with the use of preoperative systemic therapy in patients with metastatic colorectal adenocarcinoma to the liver. The Oncologist 2009; 14:1095–1105.

EFSUMB, study, group. Guidelines and good clinical practice recommendations for contrast enhanced ultrasound (CEUS) – Update 2008. Ultraschall in Med 2008; 29:28–44.

Floriani I, Torri V, Rulli E, et al. Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: A systematic review and meta–analysis. J Magn Reson Imaging 2010; 31:19–31.

Guang Y, Xie L, Ding H, Cai A, Huang Y. Diagnostic value of focal liver lesions with SonoVue–enhanced ultrasound compared with contrast–enhanced computed tomography and contrast–enhanced MRI: a meta–analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2011; 137:1595–1605.

Hammerstingl R, Huppertz A, Breuer J, et al. Diagnostic efficacy of gadoxetic acid (Primovist)–enhanced MRI and spiral CT for a therapeutic strategy: comparison with intraoperative and histopathologic findings in focal liver lesions. Eur Radiol 2008; 18:457–467.

Holalkere N–S, Sahani D, Blake M, Halper E, Hahn P, Mueller P. Characterization of small liver lesions: Added role of MR after MDCT. J Comput Assist Tomogr 2006; 30:591–596.

Jeong H, Kim M, Park M, et al. Detection of liver metastases using gadoxetic–enhanced dynamic and 10– and 20–minute delayed phase MR imaging. J Magn Reson Imaging 2011; Published online 16 Nov.

Jones O, Rees M, John T, Bygrave S, Plant G. Biopsy of potentially operable hepatic colorectal metastases is not useless but dangerous. BMJ 2004; 329:1045–1046.

Kartalis N, Brismar T, Mihocsa L, et al. The added value of contrast–enhanced ultrasound in patients with colorectal cancer undergoing preoperative evaluation with extensive gadobenate dimeglumine liver MRI. Eur Radiol 2011; 21:2067–2073.

Kim S, Kim S, Lee J. Gadoxetic acid–enhanced MRI versus triplephase MDCT for the preoperative detection of hepatocellular carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2009; 192:1675–1684.

Koh D, Collins D, Wallace T, Chau I, Riddell A. Combining diffusion–weighted MRI with Gd–EOB–DTPA–enhanced MRI improves the detection of colorectal liver metastases. Br J Radiol 2011; Published online December 13.

Kronawitter U, Kemeny N, Heelan R, et al. Evaluation of chest computed tomography in the staging of patients with potentially resectable liver metastases from colorectal carcinoma. Cancer 1999; 86:229–235.

Lordan J, Stenson K, Karanjia N. The value of intraoperative ultrasound and preoperative imaging, individually and in combination, in liver resection for metastatic colorectal cancer. Ann R Coll Surg Engl 2011; 93:246–249.

Lubezky N, Metser U, Geva R, et al. The role and limitations of 18–fluoro–2–deoxy–D–glucose positron emission tomography (FDG–PET) scan and computerized tomography (CT) in restaging patients with hepatic colorectal metastases following neoadjuvant chemotherapy: comparison with operative and pathological findings. J Gastrointest surg 2007; 11:472–478.

Mainenti P, Mancini M, Mainolfi. Detection of colorectal liver metastases: prospective comparison of contrast enhanced US, multidetector CT, PET/CT and 1.5 Tesla MR with extracellular and reticulo–endothelial cell specific contrast agents. Abdom Imaging 2010; 35:511–521.

Maithel S, Ginsberg M, D'Amico F, et al. Natural history of patients with subcentimeter pulmonary nodules undergoing hepatic resection for metastatic colorectal cancer. J Am Coll Surg 2010; 210:31–38.

Mazhar S, Shiehmorteza M, Sirlin C. Noninvasive assessment of hepatic steatosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:135–140.

McQueen A, Scott J. CT staging of colorectal cancer: What do you find in the chest? Clin Radiol 2011; Published on line December 12.

Metcalfe M, Bridgewater F, Mullin E, et al. Useless and dangerous– fine needle aspiration of hepatic colorectal metastases. BMJ 2004; 328:507–508.

NICE. Clinical guideline. Colorectal cancer: the diagnosis and management of colorectal cancer. .

Niekel M, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta–analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology 2010; 257:674–684.

Ohlsson B, Nilsson J, Stenram U, et al. Percutaneous fine–needle aspiration cytology in the diagnosis and management of liver tumours. Br J Surg 2002; 89:757–762.

Peppercorn P, Reznek R, Wilson P. Demonstration of hepatic steatosis by computerized tomography in patients receiving 5–fluorouracil–based therapy for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 1998; 77:2008–2011.

Poullis M, Littler J, Gosney J. Biology of colorectal pulmonary metastasis: implications for surgical resection. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012; 14:140–142.

Purysko A, Remer E, Veneiro J. Focal liver lesion detection and characterization with GD–EOB–DTPA. Clin Radiol 2011; 66:673–684.

Raptis D, Fischer M, Graf R, et al. MRI: the new reference standard in quantifying hepatic steatosis? Gut 2012; 61:117–127.

Restivo A, Zorcolo L, Piga S, Cocco I, et al. Routine preoperative chest computerized tomography does not influence therapeutic strategy in patients with colorectal cancer. Colorectal Dis 2011; Published online November 5.

Rodgers M, Collinson R, Desai S, et al. Risk of dissemination with biopsy of colorectal liver metastases. Dis Colon Rectum 2003; 46:454–458.

Schmidt G, Baur–Melnyk A, Haug A, et al. Whole–body MRI at 1.5 T and 3 T compared with FDG–PET–CT for the detection of tumour recurrence in patients with colorectal cancer. Eur Radiol 2009; 19:1366–1378.

Selzner M, Hany T, Wildbrett P, et al. Does the novel PET/CT imaging modality impact on the treatment of patients with metastatic colorectal cancer of the liver? Ann Surg 2004; 240:1027–1034.

Shah A, Callaway M, Thomas M, Finch–Jones M. Contrast–enhanced intra–operative ultrasound improves detection of liver metastases during surgery for primary colorectal cancer. HPB (Oxford) 2010;12:181–187.

Shin N, Kim M, Lim J, et al. Accuracy of gadoxetic acid–enhanced magnetic resonance imaging for the diagnosis of sinusoidal obstruction syndrome in patients with chemo–therapy–treated colorectal liver metastases. Eur Radiol 2011; Published online 23 November.

Soyer P, Poccard M, Boudiaf M, et al. Detection of hypovascular hepatic metastases at triple–phase helical CT: sensitivity of phases and comparison with surgical and histopathologic findings. Radiology 2004; 231:413.

Spatz J, Holl G, Sciuk J, et al. Neoadjuvant chemotherapy affects staging of colorectal liver metastasis––a comparison of PET, CT and intraoperative ultrasound. Int J Colorectal Dis 2011; 26.

Valk P, Abella–Columna E, Haseman M, et al. Whole–body PET imaging with [18F]fluorodeoxyglucose in management of recurrent colorectal cancer. Arch Surg 1999; 134:503–511.

Vauthey J, Pawlik T, Ribero D. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90–day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006; 24:2065–2072.

Vetelainen R, van Vliet A, Gouma D. Steatosis as a risk factor in liver surgery. Ann Surg 2007; 245:20–30.

Wiering B, Adang E, van der Sip J, et al. Added value of positron emission tomography imaging in the surgical treatment of colorectal liver metastases. Nuc Med Commun 2010; 31:938–944.

Wiering B, Krabbe P, Jager G, et al. The impact of Fluor–18–deoxyglucose–positron emission tomography in the management of colorectal liver metastases. Cancer 2005; 104:2658–2670.

Zech C, Grazioloi L, Jonas E, et al. Health–economic evaluation of three imaging strategies in patients with suspected colorectal liver metastases: Gd–EOD–DTPA–enhanced MRI vs. extracellular contrast media–enhanced MRI and 3–phase MDCT in Germany, Italy and Sweden. Eur Radiol 2009; 19 (Suppl 3):S753–S763.

Zubeldia J, Bednarczyk E, Baker J, et al. The economic impact of 18FDG positron emission tomography in the surgical management of colorectal cancer with hepatic metastases. Cancer Biotherm Radiopharm 2005; 20:450–456.

 

11.8 Kirurgi vid kolorektala levermetastaser (KRLM)

Indikationer för kirurgisk behandling med kurativ intention

Indikation för kurativ kirurgi föreligger om:

  • Patienten förväntas tåla operationen
  • Samtliga tumörlesioner (i eller utanför levern) kan reseceras med radikalitet
  • Bibehållen blodförsörjning, venöst avflöde och gallavflöde motsvarande minst 2 intilliggande leversegment kvarstår efter resektionen. 
  • Tillräcklig levervolym kvarstår efter resektionen. Om leverparenkymet bedöms friskt bör minst 20–30 % av dess volym kvarlämnas. Större kvarstående levervolym krävs om preoperativ kemoterapi givits eller vid leversjukdom.
  • Det är tumörbiologiskt rimligt att resecera patienten med hänsyn till prognostiska faktorer.

Evidensgrad: Måttlig (Grade ++). 

Rekommendation: Använd.

De senaste decennierna har det skett en avsevärd vidgning av indikationerna för kurativt syftande behandling av kolorektala levermetastaser (KRLM). Tidigare ansågs prognostiskt ogynnsamma faktorer som t ex bilobära eller extrahepatiska metastaser utgöra relativa eller absoluta kontraindikationer för kurativt syftande behandling. I takt med ökade kunskaper om långtidsöverlevnad efter kirurgisk behandling, förbättrad staging och leverkirurgisk teknik samt allt effektivare systemisk behandling, övergavs dessa principer till förmån för en mer pragmatisk hållning med utökade indikationer där framföra allt den kirurgiska marginalen var vägledande. Denna så kallade ”1 cm–regel” har därefter ifrågasatts eftersom flera studier har visat att den kirurgiska marginalens storlek i levern inte påverkar långtidsöverlevnaden under förutsättning att resektionen är mikroskopiskt radikal (R0). Det har dessutom i vissa studier inte förelegat någon påvisbar skillnad i 5–årsöverlevnad mellan R0– och R1–resekterade patienter, även om lokalrecidivfrekvensen var högre i R1–gruppen. 

Eftersom överlevnadsvinst har kunnat påvisas efter resektion av multipla och bilobära levermetastaser har konceptet för kurativ behandlingsindikation delvis skiftat från att fokusera på patientens tumörsituation till ökad uppmärksamhet på kvarstående leverfunktion efter resektion. För tillräcklig leverfunktion efter resektion krävs åtminstone 2 intilliggande leversegment med fullgott in– och avflöde av blod samt adekvat galldränage. Utöver detta bör volymen av kvarvarande lever vara minst 20–30 % av ursprunglig levervolym för att minska risken för postoperativ leversvikt.

Om leversjukdom föreligger eller om patienten behandlats med kemoterapi bör sannolikt kvarvarande levervolym vara betydligt större. Ibland råder oklarhet om leverparenkymet har funktionsnedsättning och i sådana situationer kan möjligen leverfunktionstester bidra till den kliniska riskvärderingen, var god se separat avsnitt om leverfunktionsbedömning.

Preoperativ cytostatika ges vid flertalet fall av KRLM men inte rutinmässigt vid: 

  • Solitära metakrona KRLM
    Storlek och lokalisation som medför att komplett radiologisk respons innebär svårigheter att lokalt behandla KRLM 

Evidensgrad: Otillräcklig.

Rekommendation: Använd förmodligen.

Vid solitära metakrona levermetastaser utan påvisad extrahepatisk tumörsjukdom är överlevnadsvinsten av perioperativ adjuvant kemoterapi oviss. Om resektionen bedöms kunna genomföras med tumörfria marginaler (R0) kan detta göras utan preoperativ cytostatika. 

Vid situationen då små levermetastaser riskerar att helt försvinna radiologiskt efter kemoterapi och där den planerade resektionen är beroende av intraoperativ detektion av lesionen råder det idag oklarhet om preoperativ kemoterapi medför överlevnadsvinst eftersom patienter med kvarlämnade metastaser med komplett radiologisk respons troligen har sämre långtidsöverlevnad.

Vid förväntad otillräcklig kvarvarande levervolym efter planerad leverresektion tillämpas ibland portavens embolisering och/eller ett 2–stegsförfarande för att öka volymen av kvarlämnad lever. Effekten av kemoterapi på den på detta vis inducerade leverregeneration är fortfarande otillräckligt studerad och försiktighet med kemoterapi i dessa situationer kan diskuteras. 

Vad är resektabelt?

Under förutsättning att KRLM är möjliga att resecera med tumörfria marginaler (R0) med tillräckligt mycket kvarvarande leverfunktion för att undvika leversvikt, betraktas de som resektabla. KRLM som primärt inte bedöms resektabla kan med olika behandlingar och tekniker konverteras till att bli resektabla.

Evidensgrad: Måttlig till hög (Grade ++/+++).

Rekommendation: Använd.

Utifrån dessa principer har en gradering av resektabilitet för KRLM föreslagits:

    1. Primärt/enkelt resektabla (t ex solitära KRLM)
    2. Marginellt/potentiellt resektabla (t ex svårighet att uppnå tumörfria resektionsmarginaler eller otillräcklig kvarlämnad levervolym)
    3. Icke resektabla (t ex omfattande levermetastasering eller icke resektabla extrahepatiska tumörer)

När förutsättningar för resektion primärt inte föreligger (marginellt/potentiellt resekabla), finns olika strategier för att ändå uppnå resektabilitet. Principiellt kan dessa strategier delas in i tre grupper; Minska tumörvolymen. Öka volymen av planerad kvarlämnad lever. Använda parenkymsparande behandlingsmetoder.

Preoperativ tumörvolymsreduktion med kemoterapi för att uppnå resektabilitet kallas konvertering (alt rescue och downsizing). Frekvensen konvertering till resektabilitet har rapporterats till 11–60 %. Långtidsöverlevnaden efter konvertering har rapporterats något lägre jämfört med KRLM som bedöms som primärt resektabla.

Om den planerade kvarlämnade levervolymen bedöms som otillräcklig, så kan denna volym ökas genom att preoperativt embolisera portavenen till den del som ska reseceras. En annan metod att öka volymen av planerad kvarlämnad lever är att resecera levern i två steg, där den första resektionen inducerar regeneration. Dessa tekniker kan också kombineras. Långtidsöverlevnaden efter resektion föregånget av dessa parenkymökande tekniker har rapporterats något lägre jämfört med primärt resektabla KRLM.

Ytterligare en strategi för att uppnå tumörfrihet utgör parenkymsparande behandlingsmetoder som ablation med RFA (Radio Frequency Ablation) eller mikrovågor (Microwave Ablation, MWA). Precisionsstrålning (stereotactic body radiotherapy, SBRT) är ytterligare en parenkymsparande behandlingsmetod. RFA är i detta sammanhang den mest studerade metoden (var god se separat avsnitt).

 

Referenser

Abdalla EK, Adam R, Bilchik AJ, et al. Improving resectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann. Surg. Oncol. 2006 Oct.;13(10):1271–1280. 

Abdalla EK, Barnett CC, Doherty D, et al. Extended hepatectomy in patients with hepatobiliary malignancies with and without preoperative partal vein embolization. Arch Surg. 2002 Jun.;137(6):675–80 ; discussion 680–1.

Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long–term survival. Ann Surg. 2004 Oct.;240(4):644–57; discussion 657–8.

Bismuth H, Adam R, Lévi F, et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg. 1996 Oct.;224(4):509–20; discussion 520–2. 

Cady B, Jenkins RL, Steele GD, et al. Surgical margin in hepatic resection for colorectal metastasis: a critical and improvable determinant of outcome. Ann Surg. 1998 Apr.;227(4):566–571. 

Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long–term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg. 2002 Jun.;235(6):759–766. 

Charnsangavej C, Clary B, Fong Y, et al. Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann. Surg. Oncol. 2006 Oct.;13(10):1261–1268. 

Folprecht G, Gruenberger T Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised–phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010 Jan.;11(1):38–47.

de Haas RJ, Wicherts DA, Flores E, et al. R1 resection by necessity for colorectal liver metastases : is it still a contraindication to surgery? Ann Surg. 2008 Oct.;248(4):626–637.

Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery. 1990 May;107(5):521.527.

Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T, et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann. Oncol. 2009. p. 985–992. 

van Vledder MG, de Jong MC, Pawlik TM, et al. Disappearing colorectal liver metastases after chemotherapy: should we be concerned? J. Gastrointest. Surg. 2010 Nov.;14(11):1691–1700. 

Vauthey J–N, Pawlik TM, Ribero D, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90–day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J. Clin. Oncol. 2006 May 1;24(13):2065–2072. 

Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, et al. Chemotherapy–associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2007 Mar.;94(3):274–286. 

 

11.9 Lokalablativ behandling av kolorektala levermetastaser

Indikation för lokalablativ behandling föreligger vid:

  • Behandling av patient med kolorektala levermetastaser där resektion inte bedöms lämplig
  • I kombination med resektion

Metastasen bör vara mindre än 30 mm vid kurativt syftande behandling. Man kan överväga behandling av metastaser upp till 50 mm men med en ökad risk för lokalrecidiv.

Evidensgrad: måttlig (Grade ++).

Rekommendation: använd förmodligen.

Förstahandsmetoden för kurativt syftande behandling av KLRM är resektion. I detta kapitel avses med lokalablation i första hand radiofrekvensablation (RFA), vilket är den mest studerade metoden. Det finns andra ablationsmetoder, t.ex. mikrovågsablation, men dessa är ännu mindre väl dokumenterade. En alternativ ”lokalablativ” metod är SBRT, vilken baseras på studier initialt gjorda vid Radiumhemmet, Stockholm i början på 1990–talet. Det saknas prospektiva randomiserade studier som jämför resektion och lokalablation av potentiellt resektabla metastaser. I en färsk meta–analys av relevanta studier visas en sammanvägd femårsöverlevnad på 52 % efter resektion och 32 % efter RFA. I de inkluderade studierna har RFA använts vid icke–resektabla metastaser vilket gör jämförelsen svårare. I de få större patientserier som finns visas att femårsöverlevnad efter RFA är 18 %, 24 %, respektive 44 %. Färre än fem metastaser och/eller metastaser mindre än 30 mm ger en bättre femårsöverlevnad jämfört med en större tumörbörda.

Frekvensen av lokalrecidiv varierar mellan olika studier men är genomgående högre för lokalablation jämfört med resektion. Lokala recidiv på platsen för tidigare RFA visas i en representativ studie vara 32 % jämfört med 4 % lokalrecidiv efter resektion. Andelen lokalrecidiv ökar med metastasens storlek. 

Komplikationer

Vanligen ligger komplikationsfrekvensen efter lokalablativ behandling (RFA och mikrovågsablation) under 5 %, men är i vissa material upp till 10 %. Komplikationer som förekommer vid lokalablation är pleurautgjutning, intraabdominell blödning och tarmperforation. 

Behandling

Lokalablativ behandling (RFA) kan genomföras perkutant (generell anestesi), laparoskopiskt eller vid öppen kirurgi, samt i kombination med resektion. Behandlingen guidas med ultraljud eller datortomografi. Det finns visst stöd för användning av RFA vid icke resektabla metastaser och i palliativt syfte. Lokalablativ behandling av levermetastaser/tumörer har fördelen att det är oftast en skonsam procedur för patienten, speciellt vid perkutan behandling, samt att behandlingen sparar frisk lever vävnad. 

Indikationer

  • Lokalablation är indicerat för patienter med mCRC där resektion inte är möjligt p.g.a. komorbiditet och/eller metastas lokalisation.
  • Lokalablation kan kombineras med resektion för att nå tumörfrihet.
  • Palliativ behandlingar kan övervägas i utvalda fall
  • Metastaserna bör inte vara större än 30 mm för kurativt syftande behandling. Metastaser upp till 50 mm storlek kan behandlas med beaktande av den ökande risken för lokalrecidiv. En marginal på 10 mm bör eftersträvas vid ablation.
  • Behandlingen kan upprepas. 

Uppföljning

Patienterna bör följas upp med datortomografi eller kontrastförstärkt ultraljud en månad efter behandlingen. Detta för att hitta och tidigt behandla inkompletta ablationer. Den fortsatta uppföljning är som efter resektion. 

Indikation för leverkirurgi med avseende på patientfaktorer

  • Hög ålder och komorbiditet ökar riskerna med leverkirurgi och kräver särskild individuell bedömning. 

Evidensgrad: Begränsad (+). 

Rekommendation: Använd förmodligen.

Hur patientfaktorer påverkar prognosen efter leverkirurgi är studerat i få studier. Ålder, över 60 år eller över 70 år ökar risken för morbiditet och mortalitet men anses inte vara kontraindicerande i sig. Total komorbiditet har identifierats som en riskfaktor för postoperativ morbiditet och mortalitet och har definierats som ASA–score, Elixhausers eller Charlsons komorbiditetsindex. Däremot är enstaka diagnoser endast undantagsmässigt studerade. Trombocytopeni och hypoalbuminemi har angetts som riskfaktorer i en studie men då denna dominerades av patienter med HCC kan dessa tillstånd vara uttryck för dålig leverfunktion. Diabetes och KOL har identifierats som riskfaktorer. 

I en populationsbaserad studie kunde man konstatera att samtidigt som andelen patienter med komorbiditet ökar bland leverresektionsfallen så ökar inte risken för postoperativ morbiditet eller mortalitet när tidiga resultat jämförs med resultat från de senaste åren. 

Leverresektion för kolorektala metastaser hos patienter med extrahepatisk sjukdom

  • Leverkirurgi kan övervägas även vid extrahepatiska metastaser;
    När de extrahepatiska metastaserna är lokaliserade i lunga eller lymfknutor i det hepatoduodenala ligamentet finns en överlevnadsvinst av kirurgi. 

Evidensgrad: Begränsad (+).

Rekommendation: Använd förmodligen.

Extrahepatisk sjukdom avser spridning av kolorektal cancer utanför primärtumör och lever, vanligen i lymfknutor, lunga och/eller peritoneum. Resektion av levermetastaser i dessa fall ansågs tidigare kontraindicerad på grund av dåliga resultat. I takt med att resultaten efter kurativt syftande behandling av levermetastaser, med resektion och effektivare cytostatika, har förbättrats och 5–årsöverlevnad upp till 58 % har rapporterats har inställningen till extrahepatisk sjukdom omvärderats. 

Flera studier rapporterar en överlevnadsvinst av resektion av både levermetastaser och extrahepatiska metastaser även om risken för recidiv är hög och femårsöverlevnaden sämre än för patienter med endast levermetastaser. Lokalisationen av de extrahepatiska metastaserna påverkar prognosen efter kirurgi så tillvida att lokalisation i lunga är mest gynnsamt med fem–årsöverlevnad på drygt 30 %, möjligen påverkas femårsöverlevnaden inte alls jämfört med fall med metastaser endast i levern. När det gäller metastaser i lymfknutor har varierande resultat rapporterats. Prognosen kan bero på lokalisationen, där metastaser i lymfknutor i hepatoduodenala ligamentet har bäst prognos med rapporterad fem–årsöverlevnad upp mot 25 % medan metastaser i lymfknutor längs truncus coeliacus och paraaortalt har betydligt sämre prognos. Peritoneala metastaser är inte en kontraindikation för radikalt syftande kirurgi men i tillgängliga studier är omfattningen av den peritoneala metastaseringen svårvärderad. I dessa fall bör operationen kompletteras med administration av hyperterm intraperitoneal kemoterapi (HIPEC). 

Extrahepatisk metastasering på mer än en lokal och recidiv av extrahepatisk metastasering ger i båda fall en sämre prognos, men även här bör kurativt syftande kirurgi övervägas. 

Leverfunktionsmätning hos patienter med KRLM

  • Tillförlitliga leverfunktionstest för värdering av parenkymal skada utlöst av cellgift saknas.

Evidensgrad: Otillräcklig.

Rekommendation: Använd förmodligen inte.

Postoperativ leversvikt är idag den vanligaste orsaken till postoperativ mortalitet efter leverresektion. I bedömning av kandidater för leverresektion ingår radiologiska volymsberäkning och, i fall där man misstänker nedsatt leverfunktion, även kvantitativ leverfunktionsbedömning. Funktionsbedömning, med ICG clearance (ICG-C), den mest använda metoden, görs rutinmässigt på patienter med HCC och underliggande cirrhos. Dagens praxis på patienter med KRLM, där merparten av patienter inte har någon underliggande leversjukdom, är att i selekterade fall använda volymsmätning för att prediktera den kvarvarande levervolymen. Även om betydelsen av kemoterapipåverkan på normalt leverparenkym inte är fullständig kartlagd, finns det evidens att kemoterapi–utlöst steatos, steatohepatit (CASH) och sinusoidal obstruktion syndrom (SOS) är förknippat med förhöjd morbiditet och, i vissa fall, även mortalitet. Diagnosen av kemoterapi-utlöst leverskada är fortfarande svår. Det är oklart hur de makroskopiska, histologiska och radiologiska förändringar som ses efter kemoterapi korrelerar med funktion och regenerationsförmåga. I enstaka studier har man kunnat visa att ICG-C är sämre hos patienter som har genomgått kemoterapi men det kliniska värdet av metoden i det sammanganget är oklar. Det behövs en bättre icke-invasiv metod för att upptäcka och gradera toxiska förändringar och korrelera fynd med nedsatt funktion och regenerationsförmåga.  

Kemoterapi inför leverkirurgi

Kemoterapi–relaterad leverparenkymskada kan öka risken för komplikationer efter leverresektion.

  • Preoperativ kemoterapi bör avslutas 4–5 veckor före leverresektion
  • Avastin (bevacizumab) behandling bör sättas ut minst 6 veckor inför leverkirurgi

Evidensgrad: Måttlig (Grade ++).

Rekommendation: Använd.

Preoperativ kemoterapi kan orsaka skador i den icke tumörbärande delen av leverparenkymet. Irinotecan-behandling har kopplats till utveckling av steatohepatit, framförallt hos överviktiga patienter med samtidig leversteatos och utveckling av sinusoidal obstruction syndrome (SOS) har associerats med oxaliplatin-baserad behandling. Perioperativt kan SOS iakttas i form av en makroskopisk missfärgning av levern, så kallad ”blue liver”. Vid dessa typer av parenkymskada kan en ökad risk för postoperativa komplikationer föreligga. Den kliniska betydelsen av kemoterapi-inducerad leverskada är dock inte helt klarlagd då majoriteten av behandlade patienter inte verkar utveckla vare sig påvisbara förändringar i parenkymet eller ökad frekvens komplikationer. Idag saknas metoder för att preoperativt identifiera patienter med potentiellt förhöjd operationsrisk. Det finns inget entydigt samband mellan behandlingstid, antal givna kemoterapicykler och utveckling av parenkymskada, men det är sannolikt att lång behandlingstid och ett stort antal givna behandlingscykler innebär en ökad risk. Potentiella vinster med förlängd preoperativ kemoterapi måste vägas mot riskerna för leverparenkymskada. Det är inte heller klarlagt i vilken utsträckning eventuell parenkymskada är reversibel och hur långt behandlingsfritt intervall man bör ha inför leverkirurgi. Vanligtvis förordas ett behandlingsfritt intervall på 4–5 veckor. Kombinationsbehandling med bevacizumab har rapporterats ge försämrad sårläkning varför ett längre tidsintervall på 6–8 veckor rekommenderas.  

Portavensembolisering

Om leverfunktionen är försämrad, som vid extensiv preoperativ kemobehandling, bör man lämna kvar ca 40 % av ursprunglig volym. För att öka volymen av den framtida leverresten kan man preoperativt få denna att tillväxa genom portavensembolisering. Med perkutan teknik i röntgengenomlysning, i lokal– eller generell anestesi, emboliseras portagrenar till de leversegment som ska opereras bort med permanent material som t ex polyvinylalkohol partiklar. Ingreppet har låg morbiditet och kräver endast kortvarig sjukhusvistelse. Tillväxten utvärderas radiologiskt efter 3–4 veckor, med typisk tillväxt av ca 10 procentenheter av den icke–emboliserade levern. 

Intraoperativ ultraljudsundersökning (IOUS)

  • IOUS bör användas rutinmässigt vid leverresektion

Evidensgrad: Måttlig (Grade ++).

Rekommendation: Använd.

Ultraljud används intraoperativt i syfte att detektera intrahepatisk tumörväxt, och för att lokalisera känd tumörväxt i relation till anatomiska strukturer, som hjälp i den kirurgiska strategin. Undersökningen kan kompletteras med kontrastförstärkning för att säkrare karaktärisera oklara förändringar. Med moderna preoperativa diagnostiska metoder har värdet av rutinmässigt användande av IOUS ifrågasatts men trots adekvat preoperativ utredning finner man ytterligare metastaser med IOUS i upp till 10 %, och fynd som innebär ändrad kirurgisk strategi (modifierad resektion eller undvikande av resektion) i upp till 20 %. IOUS bör därför användas rutinmässigt även i nuläget.

 

Referenser

Uppföljning 

Boutros C, Somasundar P, Garrean S, et al. Microwave coagulation therapy for hepatic tumors: Review of the literature and critical analysis. Surgical Oncology. Elsevier Ltd; 2009 Jun. 2;1–11. 

Gillams AR, Lees WR. Five–year survival in 309 patients with colorectal liver metastases treated with radiofrequency ablation. Eur Radiol. 2009th ed. 2009 May;19(5):1206–1213. 

Gleisner AL, Choti MA, Assumpcao L, et al. Colorectal liver metastases: recurrence and survival following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection–radiofrequency ablation. Arch Surg. 2008, 43(12):1204–1212. 

Gravante G, Overton J, Sorge R, et al. Radiofrequency ablation versus resection for liver tumours: an evidence–based approach to retrospective comparative studies. J. Gastrointest. Surg. 2011 Feb.;15(2):378–387. 

Jansen MC, van Duijnhoven FH, van Hillegersberg R, et al. Adverse effects of radiofrequency ablation of liver tumours in the Netherlands. Br J Surg. 2005 Oct.;92(10):1248–1254. 

McKay A, Fradette K, Lipschitz J. Long–Term Outcomes Following Hepatic Resection and Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases. HPB Surgery. 2009;2009:1–8. 

Otto G, Düber C, Hoppe–Lotichius M, König J et al. Radiofrequency ablation as first–line treatment in patients with early colorectal liver metastases amenable to surgery. Ann Surg. 2010 May;251(5):796–803. 

Rempp H, Boss A, Helmberger T, Pereira P. The current role of minimally invasive therapies in the management of liver tumors. Abdom Imaging. 2011 Dec.;36(6):635–647. 

Schraml C, Clasen S, Schwenzer NF, et al. Diagnostic performance of contrast–enhanced computed tomography in the immediate assessment of radiofrequency ablation success in colorectal liver metastases. Abdom Imaging. 2008th ed. 2008 Nov–Dec;33(6):643–651. 

Siperstein AE, Berber E, Ballem N, Parikh RT. Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10–year experience. Ann Surg. 2007 Oct.;246(4):559–65; discussion 565–7. 

Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN, et al. Percutaneous Radio–frequency Ablation of Hepatic Metastases from Colorectal Cancer: Long–term Results in 117 Patients. Radiology. 2001 Oct. 1;221(1):159–166. 

Sørensen SM, Mortensen FV, Nielsen DT. Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Long–Term Survival. Acta Radiol. 2007 Jan.;48(3):253–258. 

Sutherland LM, Williams JAR, Padbury RTA, et al. Radiofrequency ablation of liver tumors: a systematic review. Arch Surg. 2006 Feb.;141(2):181–190. 

van Duijnhoven FH, Jansen MC, Junggeburt JM, et al. Factors influencing the local failure rate of radiofrequency ablation of colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 2006th ed. 2006 May;13(5):651–658. 

White TJ, Roy–Choudhury SH, Breen DJ, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of colorectal hepatic metastases – initial experience. An adjunct technique to systemic chemotherapy for those with inoperable colorectal hepatic metastases. Dig Surg. 2004th ed. 2004;21(4):314–320. 

Wong SL, Mangu PB, Choti MA, et al. American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2010 Jan. 20;28(3):493–508. 

 

Indikation för leverkirurgi med avseende på patientfaktorer

Erdogan D, Busch OR, Gouma DJ, van Gulik TM. Morbidity and mortality after liver resection for benign and malignant hepatobiliary lesions. Liver Int 2009;29:175–80.

Mayo SC, Heckman JE, Shore AD, et al. Shifting trends in liver–directed management of patients with colorectal liver metastasis: a population–based analysis. Surgery 2011;150:204–16.

Nagano Y, Nojiri K, Matsuo K, et al. The impact of advanced age on hepatic resection of colorectal liver metastases. J Am Coll Surg 2005;201:511–6.

Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC, et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie. Cancer 1996;77:1254–62.

Poon RT, Fan ST, Lo CM, et al. Improving perioperative outcome expands the role of hepatectomy in management of benign and malignant hepatobiliary diseases: analysis of 1222 consecutive patients from a prospective database. Ann Surg 2004;240:698–708; discussion 708–10.

Simons JP, Hill JS, Ng SC, et al. Perioperative mortality for management of hepatic neoplasm: a simple risk score. Ann Surg 2009;250:929–34.

Simons JP, Ng SC, Hill JS, et al. In–hospital mortality from liver resection for hepatocellular carcinoma: a simple risk score. Cancer 2010;116:1733–8.

Sun Hc, Qin LX, Wang L, et al. Risk factors for postoperative complations after liver resection. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2005;4:370–4.

Wang X, Hershman DL, Abrams JA, et al. Predictors of survival after hepatic resection among patients with colorectal liver metastasis. Br J Cancer 2007;97:1606–12.

Virani S, Michaelson JS, Hutter MM, et al. Morbidity and mortality after liver resection: results of the patient safety in surgery study. J Am Coll Surg 2007;204:1284–92.

 

Leverresektion för kolorektala metastaser hos patienter med extrahepatisk sjukdom

Abdalla EK, Adam R, Bilchik AJ, et al. Improving resectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006;13:1271–80.

Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004;239:818–25; discussion 825–7.

Adam R, de Haas RJ, Wicherts DA, et al. Concomitant extrahepatic disease in patients with colorectal liver metastases: when is there a place for surgery? Ann Surg 2011;253:349–59.

Adam R, de Haas RJ, Wicherts DA, et al. Is hepatic resection justified after chemotherapy in patients with colorectal liver metastases and lymph node involvement? J Clin Oncol 2008;26:3672–80.

Aoki T, Umekita N, Tanaka S, et al. Prognostic value of concomitant resection of extrahepatic disease in patients with liver metastases of colorectal origin. Surgery 2008;143:706–14.

Beckurts KT, Holscher AH, Thorban S, et al. Significance of lymph node involvement at the hepatic hilum in the resection of colorectal liver metastases. Br J Surg 1997;84:1081–4.

Byam J, Reuter NP, Woodall CE, et al. Should hepatic metastatic colorectal cancer patients with extrahepatic disease undergo liver resection/ablation? Ann Surg Oncol 2009;16:3064–9.

Carmignani CP, Ortega–Perez G, Sugarbaker PH. The management of synchronous peritoneal carcinomatosis and hematogenous metastasis from colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2004;30:391–8.

Carpizo DR, Are C, Jarnagin W, et al. Liver resection for metastatic colorectal cancer in patients with concurrent extrahepatic disease: results in 127 patients treated at a single center. Ann Surg Oncol 2009;16:2138–46.

Carpizo DR, D'Angelica M. Liver resection for metastatic colorectal cancer in the presence of extrahepatic disease. Lancet Oncol 2009;10:801–9.

Chua TC, Saxena A, Liauw W, Chu F, Morris DL. Hepatectomy and resection of concomitant extrahepatic disease for colorectal liver metastases – A systematic review. Eur J Cancer 2011.

Elias D, Liberale G, Vernerey D, et al. Hepatic and extrahepatic colorectal metastases: when resectable, their localization does not matter, but their total number has a prognostic effect. Ann Surg Oncol 2005;12:900–9.

Headrick JR, Miller DL, Nagorney DM, et al Surgical treatment of hepatic and pulmonary metastases from colon cancer. Ann Thorac Surg 2001;71:975–9; discussion 979–80.

Iizasa T, Suzuki M, Yoshida S, et al. Prediction of prognosis and surgical indications for pulmonary metastasectomy from colorectal cancer. Ann Thorac Surg 2006;82:254–60.

Kianmanesh R, Scaringi S, Sabate JM, et al. Iterative cytoreductive surgery associated with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with or without liver metastases. Ann Surg 2007;245:597–603.

Kobayashi K, Kawamura M, Ishihara T. Surgical treatment for both pulmonary and hepatic metastases from colorectal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;118:1090–6.

Miller G, Biernacki P, Kemeny NE, et al. Outcomes after resection of synchronous or metachronous hepatic and pulmonary colorectal metastases. J Am Coll Surg 2007;205:231–8.

Mineo TC, Ambrogi V, Tonini G, et al. Longterm results after resection of simultaneous and sequential lung and liver metastases from colorectal carcinoma. J Am Coll Surg 2003;197:386–91.

Nagakura S, Shirai Y, Yamato Y, et al. Simultaneous detection of colorectal carcinoma liver and lung metastases does not warrant resection. J Am Coll Surg 2001;193:153–60.

Pulitano C, Bodingbauer M, Aldrighetti L, et al. TM. Liver resection for colorectal metastases in presence of extrahepatic disease: results from an international multi–institutional analysis. Ann Surg Oncol 2011;18:1380–8.

Shah SA, Haddad R, Al–Sukhni W, et al. Surgical resection of hepatic and pulmonary metastases from colorectal carcinoma. J Am Coll Surg 2006;202:468–75.

Wei AC, Greig PD, Grant D, et al. Survival after hepatic resection for colorectal metastases: a 10–year experience. Ann Surg Oncol 2006;13:668–76.

Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, et al. 8–year follow–up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:2426–32.

Yan TD, Black D, Savady R, Sugarbaker PH. Systematic review on the efficacy of cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:4011–9.

 

Leverfunktionsmätning hos patienter med KRLM

Belghiti J, Hiramatsu K, Benoist S, et al. Seven hundred forty–seven hepatectomies in the 1990s: an update to evaluate the actual risk of liver resection. Am Coll Surg. 2000;191:38–46.

Brouquet A, Nordlinger B. Neoadjuvant therapy of colorectal liver metastases: lessons learned from clinical trials. J Surg Oncol. 2010;102:932–6.

Jarnagin WR, Gonen M, Fong Y, et al. Improvement in perioperative outcome after hepatic resection: analysis of 1,803 consecutive cases over the past decade. Ann Surg. 2002;236:397–406.

Khan AZ, Morris–Stiff G, Makuuchi M. Patterns of chemotherapy–induced hepatic injury and their implications for patients undergoing liver resection for colorectal liver metastases. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2009;16:137–44.

Kneuertz PJ, Maithel SK, Staley CA, Kooby DA. Chemotherapy–associated liver injury: impact on surgical management of colorectal cancer liver metastases. Ann Surg Oncol. 2011;18:181–90.

Krieger PM, Tamandl D, Herberger B, et al. Evaluation of chemotherapy–associated liver injury in patients with colorectal cancer liver metastases using indocyanine green clearance testing. Ann Surg Oncol. 2011;18:1644–50.

Morris–Stiff G, Gomez D, Prasad R. Quantitative assessment of hepatic function and its relevance to the liver surgeon. J Gastrointest Surg. 2009;13:374–85.

Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2005;128:1898–906.

Schwenzer NF, Springer F, Schraml C, et al. Non–invasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance. J Hepatol. 2009;51:433–45.

Seyama Y, Kokudo N. Assessment of liver function for safe hepatic resection. Hepatol Res. 2009;39:107–16.

Takamoto T, Hashimoto T, Sano K, et al. Recovery of liver function after the cessation of preoperative chemotherapy for colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol. 2010;17:2747–55.

Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, et al. Chemotherapy–associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2007;94:274–86.

 

Kemoterapi inför leverkirurgi

de Meijer VE, Kalish BT, Puder M et al. Systematic review and meta–analysis of steatosis as a risk factor in major hepatic resection. Br J Surg 2010;97:1331–39.

Fernandez FG, Ritter J, Wendell Goodwin J et al. Effect of steatohepatitis associated with irinotecan or oxaliplatin pretreatment on resectability of hepatic colorectal metastases. J Am Coll Surg 2005;200:845–53.

Karoui M, Penna C, Amin–Hashem M et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg 2006;243:1–7.

Kneuertz PJ, Maithel SK, Staley CA et al. Chemotherapy–associated liver injury: Impact on surgical management of colorectal cancer liver metastases. Ann Surg Oncol 2011;18:181–90. 

Mahfud M, Breitenstein S, Mohammad El–Badry A, et al. Impact of preoperative bevazizumab on complications after resection for colorectal liver metastases: Case–matched control study. World J Surg 2010;34:92–100

Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1007–16.

Rubbia–Brandt l, Audard V, Sartoretti P et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin–based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2004;15:460–6.

Scoggins CR, Campbell ML, Landry CS et al. Preoperative chemotherapy does not increase morbidity or mortality of hepatic resection for colorectal cancer metastases. Ann Surg Oncol 2009;16:35–41.

Soubrane O, Brouquet A, Zalinski S et al. Predicting high grade lesions of sinusoidal obstruction syndrome related to oxaliplatin–based chemotherapy for colorectal liver metastases. Ann Surg 2010;251:454–60.

Tamandl D, Gruenberger B, Klinger M et al. Liver resection remains a safe procedure after neoadjuvant chemotherapy including bevazizumab. Ann Surg 2010;252:124–30

Vauthey JN, Pawlik TM, Riberio D et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90–day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006;24:2065–72.

Welsh FKS, Tilney HS, Tekkis PP et al. Safe liver resection following chemotherapy for colorectal metastases is a matter of timing. Br J Cancer 207;96:1037–42.

 

Portavensembolisering 

Azoulay D, Castaing D, Smail A, et al: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after percutaneous portal vein embolization. Ann Surg 231:480–486, 2000

Ribero D, Abdalla EK, Madoff DC, et al: Portal vein embolization before major hepatectomy and its effects on regeneration, resectability and outcome. Br J Surg 94:1386–1394, 2007

Sturesson C, Keussen I, Tranberg KG: Prolonged chemotherapy impairs liver regeneration after portal vein occlusion—an audit of 26 patients. Eur J Surg Oncol 36:358–364, 2010

 

Intraoperativ ultraljudsundersökning (IOUS)

D`Hondt M, Vandenbroucke–Menu F, Préville–Ratelle S, Turcotte S, Chagnon M, Plasse M, Létourneau R, Dagenais NM, Roy A, Lapointe R. Is intraoperative ultrasound still useful for the detection of a hepatic tumour in the era of modern preoperative imaging? HPB(Oxford) 2011, 13(9), 665–9.

van Vledder MG, Pawlik TM, Munitreddy S, Hamper U, de Jong MC, Choti MA. Factors determining the sensitivity of intraoperative ultrasonography in detecting colorectal liver metastases in the modern era. Ann Surg Oncol 2010, 17(10), 2756–63.

11.10 Operationsteknik

  • Laparoskopisk teknik är säker i selekterade fall
  • Det onkologiska behandlingsresultatet är jämförbart med öppen kirurgi

Evidensgrad: Begränsad (Grade +).

Rekommendation: Använd förmodligen.

I rutinfallet görs leverresektion med öppen teknik genom ett högersidigt subcostalt snitt som kan förlängas över medellinjen. Sedan den första leverresektionen med laparoskopisk teknik rapporterades 1992 har antalet laparoskopiskt utförda ingrepp ökat, framförallt under senare hälften av 2000–talet. Nyligen rapporterades om totalt 2 804 minimalinvasiva leverresektioner varav 488 (17 %) var utförda för kolorektala levermetastaser. 

Av de laparoskopiskt utförda leverresektionerna var huvuddelen (65 %) begränsade resektioner i form av kilresektion eller segmentektomi, eller omfattande vänster leverlobs lateralsegment. Laparoskopisk leverresektion kräver stor erfarenhet inom både öppen och minimalinvasiv leverkirurgi och rekommenderas i första hand för små solitära lesioner, tumörstorlek mindre än 5 cm, lokaliserade perifert inom segment 2–6. Med en strikt patientselektion talar publicerade data för att laparoskopisk leverresektion för kolorektala levermetastaser är en säker och väl genomförbar teknik med ett onkologiskt utfall jämförbart med öppen operation. Laparoskopisk leverresektion kan också kombineras med robotassisterad teknik. 

Patienter med synkron presentation av kolorektal cancer och levermetastaser

  • Selekterade patienter kan opereras synkront för levermetastaser och primärtumör i kolon/rektum med kortare total vårdtid och färre komplikationer. 

Evidens: Begränsad (+). 

Rekommendation: Använd förmodligen.

  • Selekterade patienter kan opereras avseende levermetastaserna före tarmen. 

Evidens: Begränsad (+). 

Rekommendation: Använd förmodligen.

Patienter med synkron presentation av kolorektal cancer och levermetastaser vilka bedöms ha resektabel sjukdom utgör en speciell grupp där turordning och operationsstrategi kan variera beroende på så väl patientfaktorer som lokala förutsättningar i sjukvården.

De möjliga strategierna är:

  • Tarmen först, följt av leveroperation (den klassiska modellen)
  • Tarm och lever samtidigt (synkron operation)
  • Leveroperation först, följt av tarmoperation (liver–first) 

Preoperativa faktorer

Förutom resektabilitet av leverförändring(ar) måste patientens allmäntillstånd såväl som tumörbördan i levern och tarmtumörens lokalisation och stadium tas med i beräkningen när kirurgisk strategi planeras. 

Val av operationsstrategi

Att operera tarmen först har fördelen att leversjukdomen observeras under en tid och denna strategi kan hjälpa till att selektera de patienter som har nytta av leverresektion. Nackdelen är att den leder till fördröjning av metastasbehandlingen vilket gör att en tidigare botbar patient kan bli inoperabel.

Genom synkron operation kan antalet ingrepp som patienterna genomgår minska samtidigt som sjukhusvistelsen kan förkortas och adjuvant behandling påbörjas tidigare. Genom att samordna den kirurgiska behandlingen till ett tillfälle minskar den totala komplikationsbördan. Nackdelarna med denna approach är att inte alla patienter tål att genomgå så extensiv kirurgi vid ett och samma tillfälle och det kräver logistik där både kolorektal– och leverkirurger samt anestesiologer måste samverka. Dessutom saknas tillförlitligt data för att bedöma det onkologiska utfallet av synkrona operationer. I dagsläget finns inga prospektiva eller randomiserade studier som jämför synkron operation med den klassiska turordningen. Det finns heller inga matchade studier utan litteraturen består av fallserier och i vissa fall där jämförelse gjorts mot patienter där tarmen opererats först. Alla dessa studier är små, omfattande 25–135 synkront opererade patienter och 30–475 där tarmen opererats först. Selektionskriterier beskrivs sällan och är olika. De flesta studierna är sammanfattade i en metaanalys. Utöver dessa finns två jämförande studier som bör beaktas.

Liver first strategin innebär att patienter med synkront diagnostiserade levermetastaser från kolorektalcancer behandlas med cytostatika följt av leverresektion innan behandling mot tarmsjukdomen ges. Denna turordning beskrevs först 2006 i en serie av 20 patienter. Metoden har dock inte undersökts i prospektiva eller randomiserade studier utan enbart i mindre serier. Liver–first strategin gör att den delen av cancersjukdomen som hotar patientens liv mest angrips först och kan potentiellt förstärka den eventuella neo–adjuvanta och adjuvanta behandlingen. Genom att operera leversjukdomen först minimeras risken att progress av tumörbördan i levern omöjliggör kirurgisk behandling av densamma. Denna turordning är speciellt tilltalande för patienter med lokalt avancerad rektalcancer där strålbehandling inför tarmoperationen är indicerad och risken för komplikationer efteråt är relativt hög, vilket i så fall skulle kunna försena kirurgisk behandling av levermetastaserna ytterligare. Denna metod är dock olämplig vid uttalade symtom från tarmen. 

Val av patienter

Mot bakgrunden av den befintliga rutinen att operera tarmen först kan de andra två alternativen övervägas i selekterade fall. Baserad på det begränsade vetenskapliga underlaget som finns bör synkron operation framförallt övervägas vid lägre antal metastaser och där stor (>3 segment) leverresektion inte behövs för att uppnå R0 status. Det finns bättre underlag för leverresektioner kombinerade med högersidiga kolonresektioner än vänstersidiga eller rektumoperationer. Liver–first kan övervägas där antingen logistiska förutsättningar eller patientens tillstånd inte tillåter synkron operation, dock förutsätter denna strategi en ”stillsam” tarmsjukdom. Denna strategi kan lämpa sig speciellt bra för (lokalt avancerade) rektalcancer. Det bör poängteras att ingen av dessa strategier har visat sig vara överlägsen de andra vad gäller överlevnad. 

Vårdtid

De flesta studier på synkron operation samt meta–analysen visar kortare total vårdtid för synkront opererade patienter (10–12 vs 18–22 dagar). Enbart en studie jämför vårdtid för liver–first med tarmen först utan att visa någon skillnad. 

Postoperativa komplikationer

I 2 av studierna och meta–analysen hade de synkront opererade patienterna mindre postoperativa komplikationer än de där tarmen opererades först. Denna faktor har inte rapporteras för liver–first strategin jämfört med tarm–först. 

Överlevnad

Synkron operation

En studie där andelen cytostatikabehandlade patienter i synkrona gruppen var 24 % jämfört med 95 % i tarm–först gruppen visar signifikant sämre sjukdomsfri 3–årsöverlevnad för de synkront opererade men ingen skillnad i 3 års överlevnad. En annan studie visar signifikant längre sjukdomsfri medianöverlevnad, trend till bättre 5 års överlevnad samt signifikant lägre frekvens av leverrecidiv i synkrona gruppen. Detta kan eventuellt förklaras av större andel patienter i synkrona gruppen som fick ”hela” cytostatikabehandlingen. De andra studierna och meta–analysen visar ingen skillnad i 1–, 3– eller 5–årsöverlevnad.

Liver–first

Två studier utan kontrollgrupp har visat 60–80 % 3–årsöverlevnad för resecerade patienter. En studie på metastaserande rektal cancer (ej randomiserad) visar 67 % 5–årsöverlevnad för liver–first (n=20) jämfört med 28 % för tarm först (n=29). I dessa serier har 70–85 % resektionsfrekvens uppnåtts vilket är högre än i tidigare publicerade (tarm först) studier. 

Re–resektion av levermetastaser

  • Patienter med recidiv av levermetastaser från kolorektalcancer ska värderas för reresektion på samma sätt som patienter med förstagångsmetastaser. Patienter som kan reseceras både en och flera gånger har bättre prognos än de som inte kan opereras.   

Evidens: Måttlig (Grade ++). 

Rekommendation: Använd.

Förutsatt att ny metastas i levern från kolorektal cancer är resektabel (se stycke om detta) är det visat att förnyad resektion ger ungefär samma överlevnadsvinst som första operationen. Detta visades för andragångsoperationer redan på nittiotalet. Vidare har det visat sig att en tredje leverresektion ger samma resultat som första och andra. Senare arbeten har bekräftat dessa resultat. 

Metastaser som försvinner efter kemoterapi

  • Område i levern där radiologiskt försvunna metastaser har funnits bör om möjligt lokalbehandlas.

Evidens: Begränsad (+).

Rekommendation: Använd.

Metastaser som behandlas med cytostatika (neo–adjuvant eller för downsizing) försvinner i vissa fall helt radiologiskt. Detta skapar ett problem i handläggningen då dessa områden kan vara svåra att identifiera vid operation och dessutom svårt att avgöra om dessa områden ska behandlas kirurgiskt.

De möjliga strategierna är:

  • Exspektans (täta kontroller?)
  • Resektion
  • Ablation (RF/annat)

Flera serier har visat att metastaser som försvunnit helt (radiologiskt och kliniskt under operation) med onkologisk behandling recidiverar lokalt i 30–83 % av fallen. Recidivfrekvensen är eventuellt något lägre om HAI (Hepatic Arterial Infusion) av cytostatika har används.  

Levertransplantation vid kolorektala levermetastaser

  • Levertransplantation som behandling av kolorektala levermetastaser leder ofta till recidiv och få patienter uppnår långtidsöverlevnad. 

Evidens: Begränsad (+). 

Rekommendation: Använd förmodligen inte.

I fall där spridning av kolorektalcancer är begränsad till levern, men icke resektabel, har levertransplantation (Ltx) föreslagits som kurativt syftande behandling. Fram till 2007 fanns 58 patienter registrerade i det europeiska levertransplantationsregistret (ELTR) vilka genomgått transplantation på denna indikation. Femtio av dessa transplantationer var genomförda före 1995 och bland dessa var 1- och 5-årsöverlevnaden 62 respektive 18 %. Det största enskilda patientmaterialet kom från Wien där man mellan 1983–1994 genomförde 24 Ltx på denna indikation. Vid uppföljning var en av dessa patienter vid liv och recidivfri efter 20 år. Ytterligare registerdatasammanställningar och ”case reports” har i allmänhet visat kort överlevnad efter Ltx men recidivfri överlevnad på 10 år har även rapporterats. 

Mycket talar för att dessa resultat kan förbättras avsevärt idag. Resultaten efter Ltx har generellt förbättrats de senaste 20 åren och förbättrade undersökningstekniker (t.ex. spiral-DT, MR, kontrastförstärkt ultraljud, PET-DT) möjliggör bättre preoperativ stadieindelning och därmed patientselektion. Effektivare kombinationer av kemoterapi kan förbättra möjligheten att selektera lämpliga patienter men även eventuellt eradikera extrahepatisk mikroskopisk sjukdom. Rapamycin, en nyligen introducerad mTOR–hämmare, har i tillägg till immunosupprimerande effekter även antiproliferativa och tumörhämmande egenskaper.

Med detta som bakgrund har man 2006 påbörjat en pilotstudie i Oslo där en selekterad grupp patienter med isolerade men icke resektabla levermetastaser av kolorektalcancer genomgått Ltx (SECA-studien). Med 16 inkluderade patienter är preliminära data uppmuntrande vid 25 månaders median uppföljningstid. Patientöverlevnaden var 94 % men 10 av patienterna hade behandlats för recidiv och endast 6 (40 %) var tumörfria. Samma grupp planerar nu en CRT (SECA2 studie) där behandlingen i kontrollgruppen skall vara bästa tillgängliga kemoterapi. 

När Ltx övervägs som behandling jämförs inte resultaten enbart med alternativa behandlingar för den enskilda patienten. Eftersom organtillgången är begränsad tas även hänsyn till vilka behandlingsresultat som kan uppnås om levern i stället transplanteras till en annan patientgrupp. Internationellt och i Sverige (se t.ex. Levercells carcinom, Nationellt vårdprogram 2011) har man enats om att 5-årsöverlevnaden vid Ltx av en patientgrupp bör överstiga 50 % för att indikationen skall kunna accepteras och har således betydelse för om levermetastaser från kolorektalcancer i framtiden kommer kunna bli en accepterad indikation för Ltx. 

 

Referenser

Buell JF, Cherqui D, Geller DA et al. The international position on laparoscopic liver surgery: The Louisville Statement 2008. Ann Surg 2009;250:825–30

Giulianotti PC, Sbrana F, Coratti A et al. Totally robotic right hepatectomy–Surgical technique and outcome. Arch Surg 2011;146:844–50

Nguyen KT, Gamblin TC and Geller DA. World review of laparoscopic liver resection–2,804 patients. Ann Surg 2009;250:831–41

 

Överlevnad

Capussotti L, Vigano L, Ferrero A, et al. Timing of resection of liver metastases synchronous to colorectal tumor: proposal of prognosis–based decisional model. Ann Surg Oncol. 2007 Mar;14(3):1143–50.

Chen J, Li Q, Wang C, et al. Simultaneous vs. staged resection for synchronous colorectal liver metastases: a metaanalysis. Int J Colorectal Dis. 2011 Feb;26(2):191–9.

Chua HK, Sondenaa K, Tsiotos GG, et al. Concurrent vs. staged colectomy and hepatectomy for primary colorectal cancer with synchronous hepatic metastases. Dis Colon Rectum. 2004 Aug;47(8):1310–6.

de Haas RJ, Adam R, Wicherts DA, Azoulay D, Bismuth H, Vibert E, et al. Comparison of simultaneous or delayed liver surgery for limited synchronous colorectal metastases. Br J Surg. 2010 Aug;97(8):1279–89.

de Jong MC, van Dam RM, Maas M, et al. The liver–first approach for synchronous colorectal liver metastasis: a 5–year single–centre experience. HPB (Oxford). 2011 Oct;13(10):745–52.

Luo Y, Wang L, Chen C, et al. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastases. J Gastrointest Surg. 2010 Dec;14(12):1974–80.

Martin R, Paty P, Fong Y, et al. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis. J Am Coll Surg. 2003 Aug;197(2):233–41; discussion 41–2.

Martin RC, 2nd, Augenstein V, Reuter NP, et al. Simultaneous versus staged resection for synchronous colorectal cancer liver metastases. J Am Coll Surg. 2009 May;208(5):842–50; discussion 50–2

Mentha G, Majno PE, Andres A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the colorectal primary. Br J Surg. 2006 Jul;93(7):872–8

Mentha G, Roth AD, Terraz S, et al. 'Liver first' approach in the treatment of colorectal cancer with synchronous liver metastases. Dig Surg. 2008;25(6):430–5.

Radunz S, Heuer M, Trarbach T, et al. Long–term survival after "liver first" approach for locally advanced rectal cancer and synchronous liver metastases. Int J Colorectal Dis. 2011 Sep;26(9):1219–20

Reddy SK, Pawlik TM, Zorzi D, et al. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a multi–institutional analysis. Ann Surg Oncol. 2007 Dec;14(12):3481–91.

Slupski M, Wlodarczyk Z, Jasinski M, et al. Outcomes of simultaneous and delayed resections of synchronous colorectal liver metastases. Can J Surg. 2009 Dec;52(6):E241–4.

Tanaka K, Shimada H, Matsuo K, et al. Outcome after simultaneous colorectal and hepatic resection for colorectal cancer with synchronous metastases. Surgery. 2004 Sep;136(3):650–9.

Thelen A, Jonas S, Benckert C, et al. Simultaneous versus staged liver resection of synchronous liver metastases from colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2007 Oct;22(10):1269–76.

Turrini O, Viret F, Guiramand J, et al. Strategies for the treatment of synchronous liver metastasis. Eur J Surg Oncol. 2007 Aug;33(6):735–40.

van der Pool AE, de Wilt JH, Lalmahomed ZS, et al. Optimizing the outcome of surgery in patients with rectal cancer and synchronous liver metastases. Br J Surg. 2010 Mar;97(3):383–90.

Vassiliou I, Arkadopoulos N, Theodosopoulos T, et al. Surgical approaches of resectable synchronous colorectal liver metastases: timing considerations. World J Gastroenterol. 2007 Mar 7;13(9):1431–4.

Verhoef C, van der Pool AE, Nuyttens, et al. The "liver–first approach" for patients with locally advanced rectal cancer and synchronous liver metastases. Dis Colon Rectum. 2009 Jan;52(1):23–30.

Weber JC, Bachellier P, Oussoultzoglou E, Jaeck D. Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases. Br J Surg. 2003 Aug;90(8):956–62.

Yan TD, Chu F, Black D, King DW, Morris DL. Synchronous resection of colorectal primary cancer and liver metastases. World J Surg. 2007 Jul;31(7):1496–501.

 

Re–resektion av levermetastaser

Adam R, Bismuth H, Castaing D, et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg. 1997 Jan;225(1):51–60; discussion –2.

Adam R, Pascal G, Azoulay D, et al. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy. Ann Surg. 2003 Dec;238(6):871–83; discussion 83–4.

Ahmad A, Chen SL, Bilchik AJ. Role of repeated hepatectomy in the multimodal treatment of hepatic colorectal metastases. Arch Surg. 2007 Jun;142(6):526–31; discussion 31–2.

Antoniou A, Lovegrove RE, Tilney HS, et al. Meta–analysis of clinical outcome after first and second liver resection for colorectal metastases. Surgery. 2007 Jan;141(1):9–18.

Ruiz–Tovar J, Lopez Hervas P. Repeated liver resection for recurrence of colorectal cancer metastases. Clin Transl Oncol. 2010 Sep;12(9):634–8.

 

Metastaser som försvinner efter kemoterapi

Auer RC, White RR, Kemeny NE, et al. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer. 2010 Mar 15;116(6):1502–9.

Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3939–45.

Elias D, Goere D, Boige V, et al. Outcome of posthepatectomy–missing colorectal liver metastases after complete response to chemotherapy: impact of adjuvant intra–arterial hepatic oxaliplatin. Ann Surg Oncol. 2007 Nov;14(11):3188–94.

Elias D, Youssef O, Sideris L, et al. Evolution of missing colorectal liver metastases following inductive chemotherapy and hepatectomy. J Surg Oncol. 2004 Apr 1;86(1):4–9.

Fiorentini G, Del Conte A, De Simone M, et al. Complete response of colorectal liver metastases after intra–arterial chemotherapy. Tumori. 2008 Jul–Aug;94(4):489–92.

Gaujoux S, Goere D, Dumont F, et al. Complete radiological response of colorectal liver metastases after chemotherapy: what can we expect? Dig Surg. 2011;28(2):114–20.

Goere D, Gaujoux S, Deschamp F et al. Patients operated on for initially unresectable colorectal liver metastases with missing metastases experience a favorable long–term outcome. Ann Surg. 2011 Jul;254(1):114–8.

Tanaka K, Takakura H, Takeda K, et al. Endo I. Importance of complete pathologic response to prehepatectomy chemotherapy in treating colorectal cancer metastases. Ann Surg. 2009 Dec;250(6):935–42.

van Vledder MG, de Jong MC, Pawlik TM, et al. Disappearing colorectal liver metastases after chemotherapy: should we be concerned? J Gastrointest Surg. 2010 Nov;14(11):1691–700.

 

Levertransplantation vid kolorektala levermetastaser

Dueland S, Guren TK, Hagness M, Glimelius B, Line PD, Pfeiffer P, Foss A, Tveit KM. Chemotherapy or liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg 2015;261(5):956–60.

Foss A, Adam R, Dueland S. Liver transplantation for colorectal liver metastases: revisiting the concept. Transpl Int. 2010 Jul;23(7):679–85.

Honore C, Detry O, De Roover A, Meurisse M, Honore P. Liver transplantation for metastatic colon adenocarcinoma: report of a case with 10 years of follow–up without recurrence. Transpl Int. 2003 Sep;16(9):692–3.

Hoti E, Adam R. Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers. Transpl Int. 2008 Dec;21(12):1107–17.

Kappel S, Kandioler D, Steininger R, et al. Genetic detection of lymph node micrometastases: a selection criterion for liver transplantation in patients with liver metastases after colorectal cancer. Transplantation. 2006 Jan 15;81(1):64–70.

Kocman B, Mikulic D, Jadrijevic S, et al. Long–term survival after living–donor liver transplantation for unresectable colorectal metastases to the liver: case report. Transplant Proc. 2011 Dec;43(10):4013–5.

Launois B, Messner M, Campion JP, et al. [Indications and results of hepatic transplantation for cancer]. Ann Chir. 1991;45(4):334–9.

Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic cancers of the liver. Surgery. 1991 Oct;110(4):726–34; discussion 34–5.

Song XM, Zhan WH, Wang JP, et al. [Radical resection of gastric or colorectal carcinoma combined with liver transplantation for gastric or colorectal carcinoma with multiple hepatic metastases]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2005 Sep;8(5):419–21.

11.11 Komplikationer vid kirurgisk behandling av kolorektal levermetastaser

  • Postoperativa komplikationer förekommer hos 20–60 procent av patienterna efter leverresektion. Hälften är allvarliga komplikationer som kräver kirurgisk, endoskopisk eller radiologisk intervention eller intensivvård. De vanligaste komplikationerna är infektioner, pleuravätska, galläckage och leversvikt. Postoperativ 90-dagars mortalitet är under 5 procent. 
      • Evidens: Stark (Grade +++).
  • Preoperativ kemoterapi kan ge sinusoidal dilatation (fr.a. av oxaliplatin) och/eller uttalad steatohepatit (fr.a. av irinotecan). Vid uttalad steatohepatit och/eller långvarig cytostatikabehandling ökar risken för postoperativa komplikationer och 90-dagars mortalitet, speciellt vid större leverresektioner. 
      • Evidens: Måttlig (Grade ++).

Det finns en systematisk review (Simmonds et al, BJS 2006) som utvärderar resektion vid KRLM och där postoperativ mortalitet och morbiditet ingår. Man konstaterar att det inte finns några randomiserade studier som jämför kirurgi med ingen behandling. Den systematiska sökningen identifierade 529 studier med retrospektivt eller prospektivt insamlade data men flertalet exkluderades, framför allt på grund av <100 patienter (409 st) eller kort uppföljning. 35 studier rapporterade postoperativ död och 29 studier postoperativ morbiditet. Alla studier inkluderade patienter fram till millenniumskiftet. 

Studier som även inkluderar patienter behandlade efter millenniumskiftet har identifierats med riktade sökningar i PubMed. Under det senaste decenniet har andelen patienter som får preoperativ cytostatika ökat.

Det finns ingen gemensam definition på vad som är postoperativa komplikationer eller hur dessa ska graderas. Det försvårar en jämförelse mellan olika publikationer. Dindo-Claviens klassifikation av postoperativa komplikationer har använts i tre retrospektiva studier.

Tabell 7: Postoperativa komplikationer efter leverkirurgi – de 10 vanligaste enligt en systematisk review (Simmonds et al, BJS 2006).

Komplikation Antal studier Antal patienter % av patienterna
Sårinfektion 10 1618 5,4
Sepsin 12 3312 4,6
Pleuravätska 7 1268 4,3
Galläckage 15 3746 4,0
Perihepatisk abscess 11 1755 3,0
Leversvikt 16 3646 2,8
Arytmi 6 777 2,8
Postop blödning 15 3913 2,7
Hjärtsvikt 6 532 2,4
Urinvägsinfektion 5 708 2,1

Tabell 8. CRCLM med postoperativa komplikationer klassificerade enligt Dindo-Clavien.

Publikation Behandling Antal patienter Mortalitet D-C totalt % D-C III-V %

Mahfud et al

Neoadj chemo

45 4 40 18
 

Bev+Neoadj chemo

45 0 56 31

Reddy et al

Simult res.

135 1 36 14
 

Staged res.

475 0,5 24 12

Spelt et al

Preop chemo

97 0 63 4
 

Surgery

136 1,5 63 6

D–C: Dindo-Clavien. Grad III kräver kirurgisk, endoskopisk eller radiologisk intervention. Grad IV är livshotande komplikation som kräver intensivvård. Grad V är död.

 

Referenser

Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):205–13. 

Karoui M, Penna C, Amin-Hashem M, et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2006 Jan;243(1):1–7

Mahfud M, Breitenstein S, El-Badry AM, et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases: case–matched control study. World J Surg. 2010 Jan;34(1):92–100.

Reddy SK, Pawlik TM, Zorzi D, et al. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a mult-institutional analysis. Ann Surg Oncol. 2007 Dec;14(12):3481–91.

Simmonds PC, Primrose JN, Colquitt JL, et al. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: a systematic review of published studies. Br J Cancer. 2006 Apr 10;94(7):982–99. Review. 

Spelt L, Hermansson L, Tingstedt B, Andersson R. Influence of preoperative chemotherapy on the intraoperative and postoperative course of liver resection for colorectal cancer metastases. World J Surg. 2012 Jan;36(1):157–63. 

Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2065–72. 

11.12 Uppföljning av patienter som genomgått leverresektion

Uppföljning av patienter som genomgått leverresektion för KRLM 

  • Patienter som genomgått leverkirurgi rekommenderas uppföljning regelbundet för att upptäcka recidiv i lever som är möjliga att re–resecera 
      • Evidens: Måttlig(Grade ++) 
      • Rekommendation: Använd 
  • Uppföljning kan göras med DT thorax/lever alt DT thorax/MR lever och/eller CEA. 
      • Evidens: Måttlig (Grade ++)
      • Rekommendation: Använd  
  • Uppföljningsintervall var 6e månad tom 2 år och därefter årsvis tom 5 år. 
      • Evidens: Begränsad (Grade +) 
      • Rekommendation: Använd förmodligen (syftande på intervall och tidsperiod).

Bakgrund

Det finns ingen konsensus om hur ofta och hur lång tid patienter som genomgått leverkirurgi för KRLM skall kontrolleras. Randomiserade studier saknas. 

Ca 60 % av de patienter som genomgått leverkirurgi får recidiv i lever och majoriteten av recidiven debuterar inom 2 år. Perioperativ cytostatika tenderar att förlänga tiden till recidiv. Re–resektion av levermetastaser har visat att överlevnaden förlängs och har därför accepterats som standardförfarande bland leverkirurger. Ett flertal studier har redovisat lika hög 5 års–överlevnad (30–58%) som efter första leverresektionen. För att kunna erbjuda de patienter som har resektabla recidiv en ny operation måste patienterna följas regelbundet. Av recidiven i lever är dock en mindre del resektabla (ca 20 %), de övriga kan enbart behandlas med palliativ cytostatika. Ett fåtal studier har visat att recidiv i lever som kommer inom 6 månader inte är resektabla varför ett allt för tätt uppföljningsintervall troligen ej är indicerat. Det är inte studerat om ett uppföljningsintervall såsom var 3:e månad leder till en ökad överlevnad efter leverkirurgi jämfört med till exempel var 6:e månad.

Kombinationen DT + tumörmarkör CEA påvisar signifikant fler recidiv än en modalitet ensam. Vid recidiv i lever hade 60 % av patienterna förhöjt CEA trots normala nivåer innan första leverresektionen.

 

Referenser

Adam R, Bismuth H, Castaing D et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann surg.1997;225:51–60.

Andreou A, Brouquet A, Abdalla EK, et al. Repeat hepatectomy for recurrent colorectal liver metastases is associated with a high survival rate. HPB (Oxford). 2011 Nov;13(11):774–82. 

Bhattacharjya S, Aggarwal R, Davidson BR. Intensive follow–up after liver resection for colorectal liver metastases: results of combined serial tumour marker estimations and computed tomography of the chest and abdomen – a prospective study. Br J Cancer. 2006 3;95:21–6.

de Jong MC, Mayo SC, Pulitano C , et al. Repeat curative intent liver surgery is safe and effective for recurrent colorectal liver metastasis: results from an international multi–institutional analysis. J Gastrointest Surg. 2009 Dec;13(12):2141–51. 

Gomez D, Sangha VK, Morris–Stiff G, et al. Outcomes of intensive surveillance after resection of hepatic colorectal metastases. Br J Surg. 2010 Oct;97(10):1552–60.

Langenhoff, BS, Krabbe, PFM, Ruers, TJM. Efficacy of follow–up after surgical treatment of colorectal liver metastases. EJSO 35 (2009)180–186.

Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):1007–16.

Pessaux P, Lermite E, Brehant O et al. Repeat hepatectomy for recurrent colorectal liver metastases. J Surg Oncol 2006;93:1–7.

Rees M, Plant G, Bygrave S. Late results justify resection for multiple hepatic metastases from colorectal cancer. Br J Surg. 1997;84:1136–40.

Suzuki S, Sakaguchi T, Yokoi Y et al. Impact of repeat hepatectomy on recurrent colorectal liver metastases. Surgery. 2001;129:421–8.

Yan TD, Lian KQ, Chang D, Morris DL. Management of intrahepatic recurrence after curative treatment of colorectal liver metastases. Br J Surg 2006;93:854–9.

 

11.13 Omvårdnad

Ursprungsnivå i upplevelse av hälsorelaterad livskvalitet kan nås när radikalkirurgi kan genomföras vid kolorektala levermetastaser. 

Evidens: måttlig(Grade ++).

Bakgrund

Få studier beskriver omvårdnad för patienter specifikt med kolorektala levermetastaser. Studier är gjorda framförallt med syfte att studera leveringreppets påverkan på patienten, oavsett primärdiagnos. 

Upplevelse av hälsorelaterad livskvalitet

Upplevelsen av hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) tre år efter kirurgisk behandling av kolorektala levermetastaser är bättre än hos patienter som enbart behandlas med kemoterapi. Detta stödjer aggressiv kirurgisk behandling av kolorektala levermetastaser, när så är möjligt. För de patienter som genomgick ett andra kirurgiskt leveringrepp p.g.a. recidiverande sjukdom, konstaterades en bättre HRQoL än hos de patienter som behandlas med kemoterapi. Detta stödjer ett uppföljningsprogram där recidiv av kolorektala metastaser upptäcks tidigt vilket ökar möjligheterna för resektion. 

Patienter som opereras med leverkirurgi p.g.a. kolorektala levermetastaser upplever en klar försämring i HRQoL de första veckorna efter operationen, men återhämtar sig till baslinjenivå vid mätning tre månader efter potentiellt botande kirurgi. Bäst HRQoL upplever patienter utan recidiv (uppföljningsperiod 3 år). De patienter som i samband med operation visar sig vara inoperabla upplever sämre HRQoL jämfört med patienter med metastasrecidiv. Försämrad upplevelse av HRQoL är ihållande hos patienter som visade sig vara inoperabla vid operationen och där palliativ kemoterapi inleddes. Tre år efter första leveroperation fanns tydliga skillnader i upplevelse av HRQoL mellan patienter med eller utan metastasrecidiv. I den senare gruppen är upplevelsen av HRQoL densamma som vid baslinjemätningen, medan patienter med tumörrecidiv visade en signifikant försämring. HRQoL är bättre för patienter med recidiv där reintervention föreföll möjligt jämfört med de patienter som får kemoterapi. Vid recidiv där reintervention föreföll möjligt blev HRQoL jämförbar med HRQoL som recidivfria patienter upplever.  

Upplevelse av kirurgisk behandling av kolorektal levermetastas

Leverkirurgi p.g.a. kolorektal levermetastas upplevs inte som en enstaka händelse utan snarare som en del av behandlingen av primärtumören. Hoppet om att leverkirurgin kan vara botande eller livsförlängande ses som motivationen till kirurgisk behandling. Kirurgisk behandling anses som en möjlighet att förlänga liv med färre långtidsbiverkningar jämfört med kemoterapi. 

Kommunikation med vårdgivaren

Hur grundligt och begripligt kirurg och/eller onkolog eller sjuksköterskor informerar patienten om hälsosituation och olika möjligheter till behandling, påverkar upplevelsen. En direkt och ärlig beskrivning av riskbedömningar och förväntat resultat uppskattas. Teamkonferenser, där olika specialister träffas och kommer överens om behandlingsmetod, uppfattas som omhändertagande. Det är viktigt att begrepp och planerad behandling beskrivs utifrån patientens kunskapsnivå. Teckningar som visar det kirurgiska ingreppet och anatomin är värdefulla. Om patienten inte förstår bör informationen förtydligas på ett lugnt sätt. Tid för reflektion av behandlingskonsekvenser bör finnas. Ett uppföljande samtal (besök eller via telefon) till patient och/eller familjemedlem upplevs som omhändertagande. Negativa faktorer i kommunikationen är om vårdgivaren är stressad, forcerad, inte tar sig tid att lyssna eller berättar för patienten vad denne ska göra. 

Stöd från andra

Stöd från andra är viktigt i alla delar av vårdkedjan–inför, under och efter behandling. Stödet kan vara den närmaste familjen, vänner, arbetskamrater, husdjur, kyrka eller andra sociala grupper, men även Internet. Utan stöd kan det vara svårt för individen att se sitt val att påbörja behandling som ett bra val eller att motivera sig att resa långt till behandlingar. Stödet hjälper patienten att bibehålla hopp och att stå ut med behandling. Familj och vänner skapar en önskan om att vilja leva längre. Negativ påverkan upplevs om familjemedlemmar är övernitiska, oroliga eller om någon försöker påverka patientens beslut.  

Patientens egen attityd

En positiv inställning och en tro att leverkirurgi löser sjukdomssituationen är ett tankesätt och ett kognitivt förhållningssätt som skapar återhämtning och mental styrka. 

Förändrad vårdinriktning

Att drabbas av kolorektal levermetastas leder till en medvetenhet om att sjukdomen kanske inte längre är botbar. Uppfattningen är att leverkirurgi potentiellt kan förlänga livslängden, men kunskapen finns att en metastaserande sjukdom kan komma tillbaka. Patienterna är villiga att genomgå kirurgi/och eller kemoterapi för att förlänga livet. Även de som sedan visade sig opereras utan kurativt resultat var nöjda med att de genomgått kirurgi. 

Copingstrategier

Positiva strategier för att ta sig igenom den första chocken vid diagnostillfället och/eller vid recidiv identifieras enligt följande: leva i nuet och ta en dag i taget. Genom att skaffa sig kunskap om sjukdomen, bl.a. genom att ställa frågor, skapas möjlighet att hantera sin situation. Att försöka möta och hantera deprimerande och ångestfyllda känslor/tankar är bättre än att undvika dem. Det hjälper till att fortsätta tänka rationellt om de olika alternativ som finns. För att känna en känsla av att fortsätta leva sitt egna liv, trots metastaserande sjukdom, är det viktigt att fortsätta med dagliga rutiner och att delta i, för patienten, normala aktiviteter.  

Slutenvårdens påverkan

Upplevelsen av slutenvården är en viktig faktor i den övergripande upplevelsen av kvaliteten i vårdkedjan. Brist på expertis och kommunikation hos vårdpersonalen leder till oro och ger ett negativt intryck på behandlingen i sin helhet. Slutenvården kan dock även leda till positiva erfarenheter när vårdpersonal har givit god omsorg. 

Information på Internet

Ses som en viktigt informativ källa för familjemedlemmar. Om informationen på Internet inte stämmer överens med det vårdgivaren säger skapas dock en oro. 

 

Referenser

McCahill LE, Hamel–Bissell BP., The patient lived experience for surgical treatment of colorectal liver metastases: a phenomenological study. Palliat Support Care. 2009 Mar;7(1):65–73.

Wiering B, Oyen WJ, Adang EM, et al., Long-term global quality of life in patients treated for colorectal liver metastases Br J Surg. 2011, 98(4):565–71. 

11.14 Kvalitetsindikationer för leverregistret

    1. Andel av patienter som opereras för KRLM som preoperativt bedöms på multidisciplinär lever–konferens.
    2. Överlevnad (Over–all survival) hos patienter som radikalbehandlats för sina kolorektala levermetastaser.
    3. Ledtid: Från remiss datum till informationsdatum till patienten med behandlingsplan. Måltal: 75 % inom 3 veckor.
    4. Ledtid: Från beslut om behandling till operation hos patienter som skall opereras utan föregående onkologisk behandling. måltal: 75 % inom 4 veckor.