MENY

Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-29

11. Handläggning av några speciella kliniska situationer

11.1 CNS-leukemi

CNS-leukemi förekommer i endast 0,5–2 % av alla fall med nyupptäckt AML [40]. Incidensen är dock högre i vissa subgrupper (AML M4-M5, vid bifenotypisk akut leukemi, högt LPK) och vid återfall. Symtom eller fynd som tyder på engagemang av kranialnerv eller ‑nerver, nervrötter eller hjärnparenkym bör be­dömas som CNS-leukemi, liksom diffusa neurologiska symtom i kombination med maligna celler i likvor.

Vad gäller behandling av CNS-leukemi finns i litteraturen belägg för god effekt av högdoscytarabin (≥ 3 g/m2) kombinerat med intratekalt metotrexat och/eller cytarabin [88, 89] +. Erfarenhet finns även av intratekal trippelbehandling (metotrexat, cytrarabin och precortalon aquosum) såsom vid barn-ALL. Den intratekala behandlingen bör inte ges under själva cytarabinkuren. Vi rekommenderar att behandlingen utformas individuellt och efter diskussion med regional eller lokal AML-expertis [90].

11.2 Myelosarkom

Myelosarkom bör, även i frånvaro av påvisbart märgengagemang, betraktas som en form av AML och ska därmed även anmälas till AML-registret. Sjukdo­men är sällsynt och klinisk presentation, förlopp och prognos är mycket varierande. De vanligaste lokalerna är hud, bröstkörtel, lunga, lever samt mag- och tarmkanalen [40].

Flertalet patienter med isolerat myelosarkom utvecklar så småningom påvisbart märgengagemang. Behandlingen bör därför inledas med en generell AML-cytostatikabehandling och senare i regel kompletteras med lokal strålbehandling [40]. Lämplig tidpunkt för eventuell strålbehandling i förhållande till cytostatikabehandling bör bestämmas i samråd med en onkolog.

Prognosen vid myelosarkom har tidigare ansetts vara dålig, men med cytostatikabehandling kan minst lika goda resultat uppnås som för de novo-AML [91]. Preliminära data talar för att allo-SCT är indicerad, åtminstone hos patienter som utvecklar generaliserad sjukdom och inte har lågriskgenetik [92].

11.3 Hyperleukocytos

Rekommendation

Leukaferes kan övervägas vid leukostassymtom, men inte enbart för att LPK är mycket högt + [93]. Observera dock att vid APL innebär leukaferes risk för aktivering av koagulationssystemet [94].

Induktionsbehandling bör startas snarast möjligt [95]. Alternativt kan man tillfälligt ge hydroxyurea (2–3 g/dag) alternativt cytarabin 1 g/dag tills diagnosen är klar och därefter starta själva induktionsbehandlingen.

Mycket högt antal vita blodkroppar (> 100 x 109/L) är en riskfaktor för svåra komplikationer i samband med induktionsbehandling [96]. Inte minst har dessa patienter hög risk för intrakraniella blödningar och lungsymtom med ARDS-liknande bild [97]. I en studie av 375 patienter fann man att risken för död under induktionsbehandlingen är ökad redan vid en LPK-nivå över 30 x 109/L. De patienter som uppnådde remission hade normal återfallsrisk och överlevnad [93].

Dessa patienter bör övervakas särskilt noga. En högre gräns för profylaktisk trombocyttransfusion bör tillämpas, liksom en lägre sådan för erytrocyttransfus­ioner (p.g.a. hyperviskositet). Vid DIC ges plasma och vid behov även fibrino­genkoncentrat. Angående tumörlyssyndrom, se nästa avsnitt 11.4 Tumörlyssyndrom (TLS). 

11.4 Tumörlyssyndrom (TLS)

Rekommendation

Påbörja allopurinol vid fastställd diagnos och ombesörj adekvat hydrering. (++++)

Bedöm risken för TLS (LPK, LD, Urat, K, Fosfat, Ca, Krea). Om risken är hög, ge 0,20 mg rasburikas/kg som i.v. infusion, se till patienten är väl hydrerad och följ laboratorieparametrar frekvent. Upprepa rasburikas endast om den kliniska utvecklingen kräver det. (+++)

Tumörlyssyndrom (TLS) beror på snabbt sönderfall av ett stort antal tumörceller och kan uppstå såväl före start av cytostatikabehandlingen som i induktionsbehandlingens inled­ningsskede. Vid TLS ses hyperuricemi, hyperfosfatemi och akut njursvikt. Risk­faktorer för utveckling av TLS är främst högproliferativ sjukdom, högt LPK, högt s-urat, dehydrering och njurpåverkan före behandlingsstart [98].

I de flesta fall kan TLS undvikas genom god hydrering före och under indukt­ions­behandlingen jämte allopurinol med start dagen före cytostatikabehandlingens start [99]. Patienter med hög risk för TLS bör få profylax med rasburikas (Fasturec), vilket i de registreringsgrundande studierna getts som daglig intrave­nös infusion under induktionsbehandlingen med start dagen före cytostatikabehandlingens start [100]. En relativt ny studie visar dock att 3 dagars daglig infusion av rasburi­kas var tillräckligt för att förebygga TLS och det finns även data som stöd­jer behandling med endast en dos [101, 102]. Rekommendationen från två olika expertgrupper är att ge rasburikas en dag och endast upprepa om det är kliniskt nödvändigt [99, 103]. 

11.5 AML som debuterar under graviditet

Rekommendation

Första trimestern: Graviditeten bör avbrytas, därefter ges cytostatikabehandling enligt vårdprogrammet. (+)

Andra och tredje trimestern: Graviditeten kan fortgå. Cytostatikabehandling ges enligt vårdprogram och utan behov av dosreduktion. (+)

AML diagnostiseras ibland under pågående graviditet. Detta kan komplicera be­handlingen som bör ske i nära samarbete med obstetriker och barnläkare. Däre­mot är principerna för hur cytostatikabehandlingen kan genomföras relativt enkla, se rekommendationer nedan [104, 105]. Man bör undvika att patienten är neutropen vid förlossning då det ökar risken för både mor och barn.

Vad gäller APL är ATRA kontraindicerat under första trimestern och ATO under hela graviditeten [105, 106]. Idarubicin har större benägenhet att passera placenta jämfört med andra antracykliner såsom daunorubicin.

Midastaurin är kontraindicerat under graviditet. Beträffande övriga läkemedel, exempelvis sådana som ges vid infektioner som är relaterade till AML-behandling, finns uppdaterad information på www.infpreg.se.

11.6 Misstanke om ärftlig leukemisjukdom

Rekommendation

Patienter med misstanke om ärftlig form av leukemi bör diskuteras med och vid behov remitteras till en klinisk genetisk verksamhet för ytterligare utredning samt ev. genetisk vägledning (+). Det är viktigt att patienten är fullt införstådd med utredningens syfte. Den kliniska handläggningen bör ske i samråd med hematologisk expertis som är förtrogen med handläggning av ärftliga former av leukemi.

Ärftliga former av myeloida maligniter har tidigare ansetts vara sällsynta, men under senare år har allt fler former beskrivits, framför allt hos yngre patienter [16] [107]. Som framgår av den nya WHO-klassifikationen för myeloiska maligniteter, och de senaste rekommendationerna från ELN, kan AML förekomma inom ramen för medfödda tillstånd som predisponerar för utveckling av myeloid malignitet [8]. I sådana fall kan AML uppträda antingen med eller utan tidigare cytopenier alternativt vara en manifestation av ett syndrom där flera organ kan drabbas, t.ex. Fanconis syndrom, GATA2-relaterade sjukdomar eller telomerassjukdom [108]. Tabellen i Bilaga VI visar de gener som mest frekvent är kopplade till ärftliga former av AML eller annan myeloid malignitet samt motsvarande syndrom eller sjukdomsbild.

Vissa av dessa mutationer har nedsatt penetrans. Medfödda mutationer kan också uppkomma de novo, d.v.s. under embryots utveckling. Frånvaro av positiv familjeanamnes utesluter alltså inte att patientens AML är led i ett syndrom med genetisk predisposition för myeloida maligniteter [109].

Av flera skäl är det viktigt att identifiera patienter med ärftlig form av AML. Dessa patienter bör i regel genomgå allo-SCT (undantag: ärftlig CEBPalfa-mutation) som ett led i primärbehandlingen. Påvisandet av ärftlig predisposition är särskilt viktigt vid valet av donator inför allo-SCT, eftersom man måste utesluta att donatorn bär på anlaget alternativt välja en obesläktad registergivare. Patienter med vissa syndrom (t.ex. Fanconis och telomerassjukdom) bör ges mildare konditionering vid allo-SCT. Därutöver kan kunskapen om viss ärftlig predisposition vara viktig för patientens släkt.

Utredning avseende ärftliga former av AML bör övervägas hos

1. en patient med AML där misstänkta germlinemutationer upptäckts under utredning för somatiska varianter. Det gäller främst sådana mutationer i RUNX1-, GATA2-, ETV6- och CEBPA-generna som är nästan heterozygota (40–60 % variantallelfrekvens, VAF) eller homozygota (90–99 % VAF). 

2. en patient med AML (den s.k. probanden) och positiv familjanamnes definierat som:

  • två nära släktingar (första generationens släkting = FGS*, eller andra generationens släkting = AGS**) har AML/MDS eller trombocytopeni (inklusive probanden), varav en är yngre än 50 år vid diagnos
  • en FGS eller AGS till probanden har symtom som tyder på ett tillstånd som predisponerar för hematologiska maligneteter. Detta gäller främst ”bone marrow failure syndromes” (BMFS) och GATA2-relaterade sjukdomar (Bilaga VI).
  • två FGS eller AGS till probanden har invasiv cancer, varav en är yngre än 50 år vid diagnos
  • tre eller flera släktingar (inklusive probanden) har AML/MDS eller trombocytopeni oberoende av ålder.

Utredning av AML-patienter som uppfyller de ovan nämnda kriterierna bör diskuteras med klinisk genetisk expertis. Det är viktigt att patienten själv är införstådd med utredningens syfte. I de fall utredningen även leder till att en släktundersökning initieras bör sådan ske via en klinisk genetisk avdelning.

Svenska AML-gruppen har nyligen (våren 2018) i samarbete med Svenska MDS-gruppen och kliniska genetiker skapat en nationell, regelbundet återkommande, telemedicinsk MDK där man kan diskutera utredning (typ av analys, provmaterial och ev. familjeutredning) och behandling av patienter som har AML eller MDS med misstänkt ärftlig predisposition.

*FGS: förstagradssläkting (helsyskon, föräldrar, barn)

**AGS: andragradssläkting (barnbarn, far- och morföräldrar, fastrar och farbröder, mostrar och morbröder)