9. Primär behandling

Detta kapitel behandlar alla typer av vuxen-AML utom APL som avhandlas i ett separat kapitel, se kapitel 10 Akut promyelocytleukemi (AML). För en översikt av rekommenderad behandling, se flödesschemat i avsnitt 9.2 Rekommenderade cytostatikakurer.

Primärbehandling med cytostatika sammanfattas i figur 8.

Figur 8. Flödesschema för cytostatikabehandling av nydiagnostiserad AML (Fulldos).

OBS! Överväg inklusion i klinisk studie

Alla kurer som ges innan CR uppnåtts benämns ”induktionsbehandling” och alla kurer som ges efter det att CR uppnåtts benämns ”konsolideringsbehandling”. Dock blir terminologin tydligare om man anger kurens ordningsföljd från början, med uppgift om antal kurer som krävts för att uppnå CR.

Se även avsnitt 9.3.1 Vilka patienter bör erbjudas remissionssyftande cytostatikabehandling?.

AML-registerdata talar för att en majoritet av patienterna under 70 år är lämpliga för remissionssyftande behandling. Med stigande ålder och ökande samsjuklighet blir dock andelen mindre, och endast ett fåtal patienter över 80 år har bedömts vara lämpliga för remissionssyftande behandling [4]. Behandlingsutfallet med intensiv kombinationscytostatikabehandling blir tydligt sämre för patienter med AML som är sekundär till MDS eller MPN, och/eller vid högriskgenetik, speciellt TP53-mutation. Då tycks hypometylerande behandling ge likartad överlevnad på kort och medellång sikt med mindre toxicitet, och utgör således ett alternativ.

Det finns många randomiserade studier av olika cytostatikaregimer vid primärbe­handling av AML, de flesta utan tydliga skillnader i långtidsöverlevnad (MRC10, MRC12, EORTC, ECOG, CALGB m.fl.). Prognostiska variabler, framför allt ålder och genetiska fynd, har stort genomslag.

Tillägg av gemtuzumab ozagomicin (GO, Mylotarg) eller kladribin till standardbehandling med cytarabin och antracyklinpreparat har i vissa studier gett bättre långtidsresultat [67, 68]. Vissa behandlingsprotokoll inkluderar alternerande behandlingskombi­nationer, men data som styrker detta förfarande saknas [69]. I de svenska riktlinjerna har vi därför sedan 2005 valt att inte inkludera många läkemedel, utan i stället försökt utnyttja de sannolikt mest effektiva medlen på bästa sätt.

Enligt olika studier kan intensivbehandling ge bättre resultat genom tillägg av målinriktade behandlingar. Det gäller främst patienter med FLT3-ITD eller FLT3-TKD där tillägg av midostaurin mellan cytostatikabehandlingscyklerna bör övervägas. Vid CBF-AML har gemtuzumab ozagomicin visat sig ha ett tilläggsvärde. Eftersom dessa tillägg kräver tillgång till genetikresultat vid behandlingsstart måste man avgöra om det går att vänta på resultatet av en genetisk analys (karyotypering, NGS), eller om man bör beställa snabbdiagnostik med FISH eller riktad molekylär diagnostik.

För mer detaljerad information (och nyckelreferenser) om olika antileukemiska läkemedel i primärbehandlingen, inkluderande azacitidin, decitabin, GO, kinashämmare och Vyxeos, hänvi­sar vi till Bilaga V.

Induktionsbehandling bör i regel startas så snart diagnosen AML är säkerställd. Hos äldre patienter med lågproliferativ AML finns dock ofta skäl att vänta på ett cytogenetiksvar före behandlingsbeslut, se även avsnitt 9.4 Primärbehandling av äldre-AML – speciella överväganden.

Dosreduktion minskar sannolikt chansen till snabb remission. Långdragen cyto­peni vid utebliven remission medför stor risk för svår toxicitet. De cytostatika­doser som vi rekommenderar i vårdprogrammet tolereras i regel relativt väl även av äldre [70], och den tidiga behandlingsrelaterade mortaliteten hos intensivbehand­lade äldre är generellt lägre jämfört med den direkt sjukdomsorsakade morta­liteten vid primär palliativ behandling [4]. Vi rekommenderar därför ingen dosre­duktion av de inledande cytostatikakurerna hos äldre patienter som genomgår remissionssyftande behandling, såvida det inte finns starka skäl till detta utöver åldern.

Höga doser cytarabin kan ge cerebellär toxicitet, speciellt hos äldre och patienter med nedsatt njurfunktion [71], varvid dosjustering rekommenderas. Det gäller även vid toxicitet av tidigare kurer (se avsnitt 9.3.7 Cytostatikabehandling vid nedsatt hjärt- och njurfunktion).

”Tidig reinduktion” (ibland kallat ”tidig dubbelinduktion”) innebär att redan dag 15–21, utan att invänta benmärgens återhämtning, återstarta cytostatikabehandlingen hos patienter som inte fått svår icke-hematologisk toxicitet av föregående behandling [72]. Denna strategi är rutin i studieprotokoll från flera ledande AML-grupper, t.ex. HOVON och SWOG, för patienter med kvarvarande leukemi i benmärgsprov cirka dag 16–20, och den rekommenderades även i det föregående svenska vårdprogrammet. Tillgängliga data talar dock för att en betydande andel av patienterna som uppvisar blastökning vid tidig responsvärdering (dag 15-märg) likväl uppnår CR dag 28, utan tidig reinduktion [73, 74]. Det saknas evidens för att prognosen förbättras genom tidig reinduktion, och strategin kan även innebära en risk för ökad toxicitet. Därför kan den i normalfallet inte rekommenderas.

Benmärgsprov behöver alltså inte regelmässigt tas dag 15. Dock bör en benmärgsundersökning göras dag 15 hos den begränsade grupp av patienter som har stationär eller ökande LPK med blaster dag 15, liksom hos dem som aldrig uppvisade leukopeni (LPK < 1,0 x 10⁹/L) efter kur 1. Om benmärgsundersökningen då bekräftar misstanken om dåligt initialt behandlingssvar bör man ge tidig reinduktion med byte av cytostatikaregim, se avsnitt 9.2.3 Sviktbehandlingar. 

Om induktionsbehandling med cytarabin och daunorubicin inte leder till komplett eller nästan komplett remission går det inte att identifiera något självklart val av andra linjens behandling. Utifrån litteraturen och teoretiska övervägan­den finns skäl att välja en behandling med högdoscytarabin eller alternativa läkeme­del, såsom amsakrin, etoposid, idarubicin och purinanaloger. Exempel på sviktregimer som använts med viss framgång är ACE [75], FA-Ida [76] och HAM [77], se avsnitt 9.2.3 Sviktbehandlingar.

För patienter med högriskgenetik, främst komplex karyotyp, 5q-, monosomi 7, monosomal karyotyp eller TP53-mutation, kan byte till en hypometylerande behandling övervägas.

För patienter med nedsatt hjärt- och njurfunktion gäller följande:

• Förlängd infusionstid (8 timmar) av antracykliner, som är standard i vårdprogrammet, minskar risken för hjärt­toxicitet och rekommenderas till alla patienter (++++).
• För patienter med hjärtsjukdom kan det, särskilt vid nedsatt vänsterkammar­funktion, vara olämpligt att ge antracykliner i de doser som vårdprogrammet före­skriver. Detsamma gäller för dem som tidigare fått nära maximalt tolererad dos antracykliner. I dessa fall bör man i första hand välja ACE som induktionsbe­handling (++), i andra hand ge daunorubicin som 24-timmarsinfusion (se även Bilaga V).
• För patienter med ökad risk för hjärttoxicitet av antracykliner bör man minimera användningen av dessa preparat i de fortsatta konsolideringskurerna.
• Dosreduktion av cytarabin bör göras till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) p.g.a. ökad risk för neurotoxiska biverkningar, främst cerebellopati (++).
• För patienter som utvecklar cerebellopati i samband med hög-/intermediärdoscytarabin ska cytarabin i pågående kur avbrytas. Vid senare behov av ytterligare cytarabin kan detta ges som kontinuerlig infusion i standarddos 200 mg/m²/dag, dag 1–7 (++) (se även Bilaga V).

Följande faktorer ska beaktas när man tar ställning till induktionsbehandling hos äldre patienter (OBS ej rankade utifrån relevans):

• Ålder (en 65-åring har bättre förutsättningar att tåla intensiv behandling jämfört med en 85-åring).
• Samsjuklighet (komorbiditet) som innebär ökad risk för behandlingsrela­terad mortalitet. Detta gäller speciellt klart nedsatt hjärt-, lung-, njur- eller leverfunktion.
• Funktionsstatus som kan vara avgörande för hur patienten kommer att klara av en mer intensiv behandling. Notera dock att nedsatt funktionsstatus kan vara orsakat av leukemisjukdomen, inklusive infektioner och grav anemi, och därmed vara reversibelt.
• Sjukdomskaraktäristika. Patienter med lågriskgenetik har större chans såväl att uppnå CR som att bli långtidsöverlevare med intensiv induktionsbe­handling.
• Patientens egen inställning.
• Möjlighet att inkludera patienten i en klinisk studie.

Grundregeln är att patienter under 80 år med gott funktionsstatus och utan svår samsjuklighet bör erbjudas induktionsbehandling. Hos äldre med lågproliferativ AML finns dock ofta skäl att avvakta ett cytogenetiksvar före behandlingsbeslutet. Hypometylerande behandling med azacitidin är ett alternativ för äldre patienter med högriskcytogenetik i förening med väsentlig samsjuklighet, se även Bilaga V.

Hos äldre som efter induktionsbehandling uppnått CR1 bör antalet konsoli­deringar anpassas med hänsyn till samsjuklighet, funktionsstatus och toxicitet efter tidigare kurer. Maximalt 2 konsolideringar ges till äldre med intermediär- eller högriskgenetik (+).

Hos äldre patienter som inte uppnår CR eller god PR på en kur, speciellt om de har högriskgenetik, bör man överväga att växla över till palliativ eller eventuellt hypometylerande behandling.