Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)
Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-29
Detta kapitel behandlar alla typer av vuxen-AML utom APL som avhandlas i ett separat kapitel, se kapitel 10 Akut promyelocytleukemi (AML). För en översikt av rekommenderad behandling, se flödesschemat i avsnitt 9.2 Rekommenderade cytostatikakurer.
Detta är våra sammanfattande rekommendationer:
Alla kurer som ges innan CR uppnåtts benämns ”induktionsbehandling” och alla kurer som ges efter det att CR uppnåtts benämns ”konsolideringsbehandling”. Dock blir terminologin tydligare om man anger kurens ordningsföljd från början, med uppgift om antal kurer som krävts för att uppnå CR.
Kur nr 1 och 2 (DA 3 + 5) |
|||
|
Dos |
Administrering |
Dag |
Daunorubicin |
60 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2, 3 |
Cytarabin |
1 g/m2 x 2 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Om CBF-AML, d.v.s. (t(8;21) eller inv(16)/t(16;16): Tillägg av Mylotarg dag 1 i cyto-kur nr 1. Om FLT3-pos AML (patient ≤ 70 år): Tillägg T Rydapt (midostaurin) dag 8-21 i kur 1 och kur 2. |
|||
|
|
|
|
Kur nr 3 (DA 2 + 5) |
|||
|
Dos |
Administrering |
Dag |
Daunorubicin |
60 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2 |
Cytarabin |
1 g/m2 x 2 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Om FLT3-pos AML (patient ≤ 70 år): Tillägg T Rydapt (midostaurin) dag 8-21 i kur 3. |
|||
|
|
|
|
Kur nr 4 (A5) |
|||
|
Dos |
Administrering |
Dag |
Cytarabin |
1 g/m2 x 2 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Om FLT3-pos AML (patient ≤ 70 år): Tillägg T Rydapt (midostaurin) dag 8-21 i kur 4. |
Se även avsnitt 9.3.1 Vilka patienter bör erbjudas remissionssyftande cytostatikabehandling?.
Kur nr 1 och 2 (DA 3 + 4-REDUCERAD) |
|||
|
Dos |
Administrering |
Dag |
Daunorubicin |
45 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2, 3 |
Cytarabin |
1 g/m2 x 2 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4 |
|
|
|
|
Kur nr 3 (DA 2 + 5-REDUCERAD) |
|||
|
Dos |
Administrering |
Dag |
Daunorubicin |
45 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2 |
Cytarabin |
200 mg x 2 (fix dos) |
s.c. injektion |
1, 2, 3, 4, 5 |
|
|
|
|
Kur nr 4 (A5-REDUCERAD) |
|||
|
Dos |
Administrering |
Dag |
Cytarabin |
200 mg x 2 (fix dos) |
s.c. injektion |
1, 2, 3, 4, 5 |
ACE |
|||
OBS! S/P-Kalium ska kontrolleras före behandlingen samt dagligen under kuren! Kaliumvärdet bör då ligga inom normalintervallet med god marginal. |
|||
|
Dos |
Administrering |
Dag |
Amsakrin |
150 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Cytarabin |
100 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 20–24 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Etoposid |
110 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 1 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
FA-Ida |
|||
OBS! Cytarabin ska ges fyra timmar efter start av fludarabin. |
|||
|
Dos |
Administrering |
Dag |
Fludarabin |
30 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 30 min. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Cytarabin |
2 g/m2 x 1 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Idarubicin |
10 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2, 3 |
HAM |
|||
|
Dos |
Administrering |
Dag |
Cytarabin |
2 g/m2 x 2 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3 och 5, 6 |
Mitoxantron |
12 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 1 tim. |
5, 6 |
Rekommendation
Hypometylerande behandling med azacitidin vid AML [66] är ett alternativ för patienter som inte är aktuella för induktionsbehandling, främst p.g.a. hög ålder i kombination med högriskcytogenetik och samsjuklighet.
AML-registerdata talar för att en majoritet av patienterna under 70 år är lämpliga för remissionssyftande behandling. Med stigande ålder och ökande samsjuklighet blir dock andelen mindre, och endast ett fåtal patienter över 80 år har bedömts vara lämpliga för remissionssyftande behandling [4]. Behandlingsutfallet med intensiv kombinationscytostatikabehandling blir tydligt sämre för patienter med AML som är sekundär till MDS eller MPN, och/eller vid högriskgenetik, speciellt TP53-mutation. Då tycks hypometylerande behandling ge likartad överlevnad på kort och medellång sikt med mindre toxicitet, och utgör således ett alternativ.
Rekommendation
Midostarurin (Rydapt) bör ges dag 8–21 i tillägg till vårdprogrammets induktions- och konsolideringskurer hos patienter upp till cirka 70 år med FLT3-ITD eller FLT3-TKD. Vi rekommenderar inte underhållsbehandling med midostaurin utanför en klinisk studie, se Bilaga V. Doseringen är kapsel Rydapt 25 mg 2+2 dag 8-21. Observera i FASS de dosjusteringar/dosuppehåll som kan behöva göras under induktions- och konsolideringsfas. Gäller vid lunginfiltrat, förlängt QTc-intervall och vid annan grad 3/4 icke-hematologisk toxicitet. Det finns inga rapporter om erfarenheter av midostaurin tillsammans med DA doserat enligt svenska riktlinjer varför vi rekommenderar att man rapporterar toxicitet i INCA:s behandlingsblankett.
Det finns många randomiserade studier av olika cytostatikaregimer vid primärbehandling av AML, de flesta utan tydliga skillnader i långtidsöverlevnad (MRC10, MRC12, EORTC, ECOG, CALGB m.fl.). Prognostiska variabler, framför allt ålder och genetiska fynd, har stort genomslag.
Tillägg av gemtuzumab ozagomicin (GO, Mylotarg) eller kladribin till standardbehandling med cytarabin och antracyklinpreparat har i vissa studier gett bättre långtidsresultat [67, 68]. Vissa behandlingsprotokoll inkluderar alternerande behandlingskombinationer, men data som styrker detta förfarande saknas [69]. I de svenska riktlinjerna har vi därför sedan 2005 valt att inte inkludera många läkemedel, utan i stället försökt utnyttja de sannolikt mest effektiva medlen på bästa sätt.
Enligt olika studier kan intensivbehandling ge bättre resultat genom tillägg av målinriktade behandlingar. Det gäller främst patienter med FLT3-ITD eller FLT3-TKD där tillägg av midostaurin mellan cytostatikabehandlingscyklerna bör övervägas. Vid CBF-AML har gemtuzumab ozagomicin visat sig ha ett tilläggsvärde. Eftersom dessa tillägg kräver tillgång till genetikresultat vid behandlingsstart måste man avgöra om det går att vänta på resultatet av en genetisk analys (karyotypering, NGS), eller om man bör beställa snabbdiagnostik med FISH eller riktad molekylär diagnostik.
För mer detaljerad information (och nyckelreferenser) om olika antileukemiska läkemedel i primärbehandlingen, inkluderande azacitidin, decitabin, GO, kinashämmare och Vyxeos, hänvisar vi till Bilaga V.
Induktionsbehandling bör i regel startas så snart diagnosen AML är säkerställd. Hos äldre patienter med lågproliferativ AML finns dock ofta skäl att vänta på ett cytogenetiksvar före behandlingsbeslut, se även avsnitt 9.4 Primärbehandling av äldre-AML – speciella överväganden.
Dosreduktion minskar sannolikt chansen till snabb remission. Långdragen cytopeni vid utebliven remission medför stor risk för svår toxicitet. De cytostatikadoser som vi rekommenderar i vårdprogrammet tolereras i regel relativt väl även av äldre [70], och den tidiga behandlingsrelaterade mortaliteten hos intensivbehandlade äldre är generellt lägre jämfört med den direkt sjukdomsorsakade mortaliteten vid primär palliativ behandling [4]. Vi rekommenderar därför ingen dosreduktion av de inledande cytostatikakurerna hos äldre patienter som genomgår remissionssyftande behandling, såvida det inte finns starka skäl till detta utöver åldern.
Höga doser cytarabin kan ge cerebellär toxicitet, speciellt hos äldre och patienter med nedsatt njurfunktion [71], varvid dosjustering rekommenderas. Det gäller även vid toxicitet av tidigare kurer (se avsnitt 9.3.7 Cytostatikabehandling vid nedsatt hjärt- och njurfunktion).
”Tidig reinduktion” (ibland kallat ”tidig dubbelinduktion”) innebär att redan dag 15–21, utan att invänta benmärgens återhämtning, återstarta cytostatikabehandlingen hos patienter som inte fått svår icke-hematologisk toxicitet av föregående behandling [72]. Denna strategi är rutin i studieprotokoll från flera ledande AML-grupper, t.ex. HOVON och SWOG, för patienter med kvarvarande leukemi i benmärgsprov cirka dag 16–20, och den rekommenderades även i det föregående svenska vårdprogrammet. Tillgängliga data talar dock för att en betydande andel av patienterna som uppvisar blastökning vid tidig responsvärdering (dag 15-märg) likväl uppnår CR dag 28, utan tidig reinduktion [73, 74]. Det saknas evidens för att prognosen förbättras genom tidig reinduktion, och strategin kan även innebära en risk för ökad toxicitet. Därför kan den i normalfallet inte rekommenderas.
Benmärgsprov behöver alltså inte regelmässigt tas dag 15. Dock bör en benmärgsundersökning göras dag 15 hos den begränsade grupp av patienter som har stationär eller ökande LPK med blaster dag 15, liksom hos dem som aldrig uppvisade leukopeni (LPK < 1,0 x 109/L) efter kur 1. Om benmärgsundersökningen då bekräftar misstanken om dåligt initialt behandlingssvar bör man ge tidig reinduktion med byte av cytostatikaregim, se avsnitt 9.2.3 Sviktbehandlingar.
Om induktionsbehandling med cytarabin och daunorubicin inte leder till komplett eller nästan komplett remission går det inte att identifiera något självklart val av andra linjens behandling. Utifrån litteraturen och teoretiska överväganden finns skäl att välja en behandling med högdoscytarabin eller alternativa läkemedel, såsom amsakrin, etoposid, idarubicin och purinanaloger. Exempel på sviktregimer som använts med viss framgång är ACE [75], FA-Ida [76] och HAM [77], se avsnitt 9.2.3 Sviktbehandlingar.
För patienter med högriskgenetik, främst komplex karyotyp, 5q-, monosomi 7, monosomal karyotyp eller TP53-mutation, kan byte till en hypometylerande behandling övervägas.
För patienter med nedsatt hjärt- och njurfunktion gäller följande:
Följande faktorer ska beaktas när man tar ställning till induktionsbehandling hos äldre patienter (OBS ej rankade utifrån relevans):
Grundregeln är att patienter under 80 år med gott funktionsstatus och utan svår samsjuklighet bör erbjudas induktionsbehandling. Hos äldre med lågproliferativ AML finns dock ofta skäl att avvakta ett cytogenetiksvar före behandlingsbeslutet. Hypometylerande behandling med azacitidin är ett alternativ för äldre patienter med högriskcytogenetik i förening med väsentlig samsjuklighet, se även Bilaga V.
Hos äldre som efter induktionsbehandling uppnått CR1 bör antalet konsolideringar anpassas med hänsyn till samsjuklighet, funktionsstatus och toxicitet efter tidigare kurer. Maximalt 2 konsolideringar ges till äldre med intermediär- eller högriskgenetik (+).
Hos äldre patienter som inte uppnår CR eller god PR på en kur, speciellt om de har högriskgenetik, bör man överväga att växla över till palliativ eller eventuellt hypometylerande behandling.