MENY

Gällande vårdprogram palliativ vård

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-12-14

21. Farmakologisk smärtlindring i livets slutskede

Begreppet ”total pain” introducerades av Dame Cicely Saunders, grundare till den moderna hospicerörelsen och har i drygt 40 år varit ett vägledande koncept för palliativ vård. ”Total pain” har ingen allmänt accepterad svensk översättning men det inkluderar fysisk, psykisk, social och andlig eller existentiell smärta men även lidande. Begreppet är grundläggande eftersom det för in en helhetssyn på smärta och inte begränsar det till den fysiska smärtupplevelsen, samtidigt som den till synes fysiska upplevelsen påverkas och förstärks av samtidigt lidande i någon av de andra dimensionerna.

Som exempel kan både oro, ensamhet och dödsångest öka smärtupplevelsen. ”Total pain”-konceptet vidgar också begreppet från smärta till lidande och för in den döende människans alla symtom, problem, besvär och behov i vårdsituationen. Men svår obehandlad smärta är kanske det symtom som patienterna är mest rädda för och som på ett påtagligt sätt utgör ett existentiellt hot. Även WHO inkluderar flera dimensioner av smärta och lidande i definitionen av palliativ vård 1990 och i den reviderade versionen från 2002. Smärta i livets slutskede bör alltid ses i ett sammanhang där patientens och även de närståendes livskvalitet är överordnad. Det innebär att smärt- och symtomlindring inte enbart ses som ett självändamål. Symtomlindringen blir en oerhört viktig komponent i att stödja patienten att in i det sista ha möjlighet till kommunikation med familj och andra närstående och att i möjligaste mån klara vardagliga aktiviteter. Detta möjliggörs genom ett teambaserat arbetssätt som också omfattar kommunikation och åtgärder för att avhjälpa och lindra effekter av olika funktionsnedsättningar.

Kapitlet om smärta är i denna version av vårdprogrammet baserat på det sammanfattande avsnittet om smärta i Läkemedelsverkets informationsskrift nr 6, 2010. Kapitlet innehåller avsnitt om definition av smärta, förekomst, diagnostik, orsaker, smärtanalys och smärtskattning samt genombrottssmärta. När det gäller smärtbehandling är fokus på farmakologi. Det som saknas i detta kapitel är fördjupande texter om strålbehandling som är en ofta underutnyttjad men förhållandevis enkel och effektiv behandlingsmetod vid i första hand cancerrelaterad smärta i skelettet. Det saknas också avsnitt om andra icke-farmakologiska behandlingsmetoder såsom TENS och neurokirurgiska ingrepp, även om dessa sällan används i livets slutskede. Vidare saknas texter som belyser olika icke-farmakologiska behandlingsmetoder som har stor betydelse, inte minst vid smärta hos äldre multisjuka. Hit hör bland annat fysioterapeutiska och psykologiska åtgärder samt inläggning av stent vid smärta relaterad till obstruktion av hålorgan i buken.

En ursprunglig version av texten finns i ”Information från Läkemedelsverket nr 6; 2010” (311) samt på Läkemedelsverkets webbplats:
https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/Behandlingsrekommendation---listan/Smartlindring-i-livets-slutskede1/

21.1 Epidemiologi och diagnostik

21.1.1 Inledning

Smärtbehandling i livets slutskede ska alltid ses i ett helhetsperspektiv där smärtan är ett av flera vanliga och oftast samtidigt förekommande symtom. Helhetsperspektivet innebär att uppmärksamma det fysiska lidandet men också den psykiska smärtan, social problematik och separation samt existentiella dimensioner av lidande hos människan i livets slutskede. Det är viktigt att identifiera var i sjukdomsförloppet patienten befinner sig för att kunna föra en meningsfull dialog om målsättningen med vård och behandling och för att kunna erbjuda adekvat smärt- och symtomlindring på rätt vårdnivå.

21.2 Definition av smärta

Enligt IASP (International Association for the Study of Pain) är smärta en obehaglig sensorisk (fysisk) och emotionell (känslomässig) upplevelse till följd av verklig eller hotande vävnadsskada, eller som beskrivs i termer av sådan skada. Denna definition innebär att smärta är det som personen ifråga uppger att det är, och smärta existerar då personen uppger att den existerar; den är alltså subjektiv. Definitionen understryker också att smärtan tolkas känslomässigt i hjärnan varje gång man har ont, utifrån tidigare erfarenheter och förväntningar. Av den anledningen kan oro och inte minst dödsångest förstärka smärtupplevelsen avsevärt, medan en vårdsituation som skapar lugn och trygghet minskar smärtan.

21.3 Epidemiologi

Smärta är vanlig i livets slutskede och förekommer hos 50–100 procent av alla patienter med långt framskriden cancersjukdom och hos över 50 procent i många andra sjukdomsgrupper. Prevalensstudier finns, men de är svåra att jämföra på grund av skillnader i studiedesign och patientpopulationer.

21.4 Smärtdiagnostik

Såväl diagnostik som behandling av smärta ska baseras på den underliggande smärtmekanismen. Smärta bör därför analyseras på samma sätt oavsett orsak eller underliggande sjukdom. Det innebär att anamnes och smärtstatus bör leda fram till en bedömning av om den fysiska smärtkomponenten är nociceptiv, det vill säga utgående från smärtstimulering av nociceptorer i vävnaden, eller om smärtan har sin grund i en skada eller dysfunktion i det perifera eller centrala nervsystemet, så kallad neuropatisk smärta.

I status inkluderas inspektion av det berörda området avseende rodnad och svullnad samt genom palpation för att undersöka eventuell värmeökning och ömhet som talar för inflammation. Neurologisk status vid misstanke om en neuropatisk smärtkomponent inkluderar undersökning av nervfunktion genom test av kyla, värme, smärta och lätt beröring. Samtidigt noteras eventuell utstrålning av smärtan och eventuella bortfallssymtom i form av svaghet i den berörda kroppsdelen. Denna smärtpatofysiologiska grund behöver kompletteras med andra perspektiv såsom förekomst av smärtgenombrott eller annan variation av smärtans intensitet, smärtutlösande faktorer, effekt av insatt farmakoterapi, psykologiska komponenter med oro och ångest samt eventuella biverkningar av behandlingen.

Det är av största vikt att identifiera såväl nociceptiv som neuropatisk smärta då behandlingen skiljer sig åt. Ibland har patienten både nociceptiv och neuropatisk smärta. Komplicerande faktorer för framgångsrik smärtbehandling kan vara obehandlad neuropatisk smärta, förekomst av genombrottssmärta trots bra grundläggande smärtlindring, psykologisk belastning, tidigare eller aktuell överkonsumtion av alkohol eller narkotika och kognitiv dysfunktion. Det är angeläget med samråd mellan minst två kollegor när insatt behandling inte ger tillfredsställande effekt. Detta gäller speciellt vid behandling med ovanliga preparat, vid risk för biverkningar eller om sedering övervägs.

21.5 Smärtanalys

Följande anamnestiska parametrar och undersökningsfynd bör bedömas i en analys av smärtsituationen hos en patient i livets slutskede:

  • Intensitet: vila, rörelse, smärtgenombrott
  • Tidsperspektiv: variation över dygnet, akut, nytillkommen, kronisk, smärtgenombrott
  • Utlösande faktorer: kända, okända, påverkbara
  • Lokalisation
  • Orsak: relation till aktuell sjukdom, cancerrelaterad, samtidig inflammation
  • Smärtstatus: smärtutbredning, sensibilitet, rodnad, svullnad, värmeökning, palpationsömhet
  • Smärtmekanism: nociceptiv eller neuropatisk
  • Psykologisk, social eller existentiell påverkan: oro, ångest, stress, missbruk, ensamhet, dödsångest
  • Påverkan på livskvalitet: funktion, ADL
  • Behandling: grundbehandling, behandling vid behov, hjälper respektive hjälper inte
  • Biverkningar av insatt behandling: förstoppning, illamående, trötthet eller annan kognitiv påverkan.

21.6 Smärtskattning

En förtroendefull och lugn dialog med patienten är förutsättning för en bra smärtanamnes och en välfungerande skattning av smärtan. Systematisk och upprepad skattning av smärta med hjälp av ett skattningsinstrument och efterföljande dokumentation kan vara ett komplement för att förbättra och kvalitetssäkra smärtbehandlingen. Det är viktigt att patientens subjektiva skattning respekteras och dokumenteras eftersom det inte går att se på en patient hur ont hen har. Flera studier visar att patienter skattar smärta högre än vårdpersonal, till skillnad från ångest där patienter tenderar att skatta sin ångestnivå lägre än vad personalen gör. Smärtskattning möjliggör ett gemensamt språk för att tala om smärtintensiteten och för att bedöma effekten av insatt behandling. På detta sätt undviks också underdiagnostik av patientens smärta. Smärtlindring baserad på hur vårdpersonalen ”läser av” patientens smärta är en vanlig orsak till otillräcklig smärtlindring.

Valet av skattningsinstrument kan variera beroende på verksamhet och patienter. Visuell analog skala (VAS) är mest känd men i stället för att mäta antalet millimeter på den 100 mm långa skalan används oftast en motsvarande elvagradig NRS-skala (Numeric Rating Scale) från 0 till 10. Intensitetsskattning av smärta utgör en vanlig kvalitetsindikator såväl i Socialstyrelsens riktlinjer för vissa cancerformer som i många lokala vårdprogram och i kvalitetsuppföljningar. Det finns flera andra instrument som används i palliativ vård, exempelvis det sammansatta instrumentet ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) som har tio parallella NRS-skalor för smärta och andra symtom. För barn används exempelvis FLACC (F = Face, L = Legs, A = Activity, C = Cry, C = Consolability) eller en ansiktsskala. För kognitivt sviktande patienter kan ”Abbey pain scale” vara ett alternativ.

Tabell 5. Några exempel på vanliga orsaker till smärta i livets slutskede relaterat till olika sjukdomsgrupper.

Demens

Cancer

KOL

Hjärtsvikt

Diabetes

Fraktur

Skelettmetastas

Osteoporos

Koronarinsuff/
hjärtsvikt

Neuropati

Dekubitalsår

Tumörinfiltration i nervplexa

Myalgi

Ischemisk smärta/ andnöd

Ischemisk smärta

21.7 Kliniska och etiska överväganden

Smärta i livets slutskede är en laddad och väldigt angelägen fråga hos allmänheten och är kanske den faktor som skapar mest ångest och oro, inte minst hos patienter som drabbats av en sjukdom med kort förväntad överlevnadstid. Det är mycket angeläget att svårt sjuka patienter vet att smärta och andra plågsamma symtom kan lindras. Redan tidigt kan det vara bra att informera om att läkaren oftast kan lindra smärta, men det går inte att lova att all smärta kommer att försvinna. Behandlingen kan också bli till priset av biverkningar såsom sänkt vakenhet eller nedsatt kognitiv förmåga.

Det finns flera föreställningar om smärta och smärtbehandling som skiljer sig från vetenskapligt grundad kunskap, exempelvis att ”ingen har dött av lite smärta”. En annan felaktig uppfattning, som präglat synen på smärta och döende är att smärta är en oundviklig komponent vid döendet. En tredje missuppfattning är att morfin har bra effekt, men används bara i livets slutskede eftersom morfin förkortar livet. Toxiciteten vid långvarig opioidbehandling är nämligen låg medan den akuta toxiciteten vid överdosering är hög. Vid höga doser ökar också risken för obehagliga biverkningar såsom illamående, hallucinos och förvirring.

När livets sista dagar närmar sig medför sjukdomen i sig ofta minskad vakenhet och kognition. Om smärtan i denna situation inte går att lindra på annat sätt kan analgetikabehandlingen kompletteras med sedativa eller hypnotika. Dessa medel har ingen direkt analgetisk effekt, men i kombination med analgetika medför behandlingen ofta god symtomlindring. På motsvarande sätt har opioider ingen primär ångestlösande effekt. Den vanliga uppfattningen att opioider är bra mot ångest beror troligen på att människor med smärta, via reflexer i CNS, ofta upplever ångest. När smärtan reduceras minskar även ångesten. Människor med ångest utan smärta blir oftast inte förbättrade av opioider.

Smärta är ett livsnödvändigt varningssystem vars syfte är att skydda organismen mot skada eller sjukdom. Men denna alarmfunktion påverkar nervsystemet och endokrina mekanismer på ett sätt som i kort och långt perspektiv kan vara skadligt. Smärtan förorsakar också mer eller mindre immobilisering, passivitet, risk för överkonsumtion av läkemedel med mera. Mot denna bakgrund har sjukvården lämnat föreställningen att smärta eventuellt ska behandlas eftersom det är ”synd om patienten”, till en aktiv hållning där den risk som smärtan medför är huvudmotivet för en aktiv intervention. Denna grundhållning gäller all smärta, även smärta hos personer som inte kan botas och som befinner sig i livets slutskede.

En grundläggande etisk princip är att ”göra gott”. Det är mycket angeläget att smärta identifieras, analyseras och behandlas i livets slutskede lika väl som i övrig sjukvård. Valet av behandling innebär alltid en avvägning mellan avsedd gynnsam effekt och risk för biverkningar. För patienter i livets slutskede kan den avvägningen till exempel göra att risken för långtidsbiverkningar får mindre relevans.

En annan viktig etisk princip är respekten för patientens rätt att vara med i beslutsprocessen, ”autonomiprincipen”. Det innebär att såväl analys som behandling är en angelägenhet för patient och läkare i samråd och dialog. Patientens egen värdering av vilken smärta eller andra plågsamma symtom som kan anses acceptabla är av central betydelse, och patienten har rätt att avstå från symtomlindrande behandling. Patientens medverkan vid smärtbehandling i livets slutskede måste dock anpassas till eventuell kognitiv svikt och förmåga att tillgodogöra sig information. De närståendes roll är i detta skede av livet också mycket viktig. Läkaren måste emellertid alltid arbeta enligt vetenskap och beprövad erfarenhet, läkaretiken och lagstiftningen, och det är ytterst läkaren som fattar de medicinska besluten.

21.8 Opioidbehandling

Mer potenta (starka) opioider såsom morfin, buprenorfin, oxikodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl och metadon är de viktigaste preparaten vid smärtlindring i livets slutskede. De mindre potenta (svaga) opioiderna – kodein och tramadol – har en mycket begränsad användning i detta skede. Det relativt nya preparatet tapentadol har både en svag opioideffekt och en noradrenerg effekt (effekt på vissa smärthämmande nedåtstigande banor), och är ett tillskott vars eventuella plats i palliativa situationer inte är utvärderad ännu. 

21.8.1 Preparatgenomgång

Morfin

Morfin är förstahandsalternativ bland mer potenta opioider:

  • Biotillgängligheten är 15–65 procent vid peroral tillförsel, och snittet ligger på cirka 35 procent. Parenteralt är morfin därför 1–3 gånger mera potent än peroralt.
  • Effekt fås inom 30–45 minuter efter peroralt intag av kortverkande tablett och maximal effekt inom 1–2 timmar. Effekten kvarstår i cirka 4 timmar. Effekt efter intravenöst givet morfin ses oftast inom 10–15 minuter och efter subkutan administration inom 15–25 minuter.

Vid njursvikt bör alla opioider med aktiva metaboliter undvikas, alternativt bör dosen reduceras och effekt och biverkningar följas noggrant över tid på grund av risk för ackumulering av aktiva metaboliter. Alternativt kan fentanyl användas då det inte har aktiva metaboliter.

Om morfinbehovet är oklart och smärtbilden är svängande kan man inleda med peroral behandling med kortverkande morfin med 5–10 mg var fjärde till var sjätte timme – den lägre dosen till äldre opioidnaiva patienter. Extrados, att tas vid behov, bör vara en sjättedel till en tiondel av den totala dygnsdosen. Dostitrering sker med stöd av antalet extradoser som getts under det senaste dygnet så att den totala mängden extra givet morfin fördelas på var och en av de ordinarie doserna. När tillfredsställande smärtlindring uppnåtts görs en övergång till depotpreparat. Dessa preparat ges vanligen var tolfte timme. Den första depottabletten ges två timmar efter den senast givna kortverkande tabletten. Därefter ges kortverkande enbart som extrados. Betydligt lägre morfindoser kan dock vara aktuella vid vissa smärttillstånd, till exempel vid artros.

Om smärtbilden är stabil är det däremot ofta en fördel att inleda opioidbehandlingen direkt med långverkande depotpreparat. Startdoser är 10–60 mg (morfin) per dygn – den lägre dosen till äldre patienter som inte tidigare stått på morfinpreparat. Kortverkande tabletter ordineras som extrados på sätt som beskrivits ovan vid smärtgenombrott och för att nå adekvat dygnsdos.

Buprenorfin

Buprenorfin är en annan opioid:

  • Preparatet finns för sublingualt bruk och i en transdermal lågdosberedning (”smärtplåster”).
  • Tillgängliga beredningar begränsar dess användning inom vården i livets slutskede, men om patienten har en fungerande smärtlindring med till exempel plåster kan behandlingen fortgå in i slutskedet.

Fentanyl

Fentanyl hör också till de mer potenta opioiderna:

  • Substansen är 50–100 gånger mer potent än morfin och kan ges transdermalt, transmukosalt, sublingualt och intranasalt. De olika transdermala preparaten är bioekvivalenta, och 25 mikrogram per timme motsvarar som regel 40–60 mg peroralt morfin per dygn, även om FASS anger att 25 mikrogram per timme kan motsvara allt från 45–134 mg peroralt morfin.
  • Vid transdermal behandling ger preparatet effekt inom cirka 12 timmar. Full effekt ses efter cirka 24 timmar och då först kan utvärdering ske.
  • Plåster byts normalt vart tredje dygn. Hos barn och ungdomar byts det oftare: varannan dag.

Plåsterbehandling är lämplig vid stabil opioidkänslig smärta hos patienter som har svårt att ta tabletter eller har osäkert upptag från mag-tarmkanalen. Plåsterbehandling är mindre lämplig till patienter med instabil smärta eller tillstånd med mycket höga opioiddoser.

Fentanyl för oral transmukosal, sublingual eller intranasal tillförsel ges vid smärtgenombrott där snabb effekt eftersträvas. Effekt ses inom 10–15 minuter och kvarstår cirka en timme.

Hydromorfon

Bland dessa opioider finns även hydromorfon:

  • Hydromorfon har en biotillgänglighet, anslagstid och effektduration efter peroral tillförsel som liknar morfinets men är 5–7,5 gånger mer potent än morfin. Faktorn 5 gäller framför allt när man jämför parenterala beredningar och faktorn 7,5 när man jämför perorala beredningar (ett exempel: 4 mg hydromorfon har en smärtlindrande effekt motsvarande cirka 30 mg morfinsulfat som ges peroralt, det vill säga hydromorfonet är 7,5 gånger starkare än morfin i tablettform).
  • Parenteral beredning kan vara ett alternativ vid höga opioiddoser eftersom den högre potensen leder till mindre volym läkemedel (effekten av 10 mg morfin intravenöst motsvaras av ungefär 2 mg hydromorfon intravenöst).

Ketobemidon

Även ketobemidon hör till denna grupp:

  • Ketobemidon är ekvipotent med morfin men har en begränsad klinisk dokumentation. Långverkande depotpreparat saknas, vilket begränsar dess användning.
  • Preparatet saknar kliniskt verksamma metaboliter och kan användas till patienter med nedsatt njurfunktion.

Metadon

En annan potent opioid är metadon:

  • Metadon är ett specialpreparat som vid rätt användning kan vara mycket effektivt, men det förutsätter specialkunskaper då preparatet inte är jämförbart med andra starka preparat inom morfingruppen.
  • Biotillgängligheten är cirka 80 procent vid peroral tillförsel.
  • Preparatet är marginellt mer potent än morfin vid behandling med enstaka doser, men vid kontinuerlig behandling är metadon flera gånger mer potent och inget fast ekvianalgetiskt förhållande finns. Med ökande mängder morfin behövs proportionellt lägre doser metadon vid ett byte mellan preparaten.
  • Halveringstiden är 15–60 timmar eller ännu längre. Detta gör initiering av metadonbehandling svårstyrd och insättning ska göras av läkare med erfarenhet av preparatet. Uttitrerade metadondoser tenderar däremot att vara mer stabila än för övriga opioider.
  • Preparatet bedöms som säkert vid nedsatt njurfunktion.

Oxikodon

Oxikodon är ytterligare en opioid:

  • I parenteral form är oxikodon ekvipotent med morfin. Biotillgängligheten är 60–80 procent. Peroralt oxikodon är därför 1,5–2 gånger mer potent än morfin.
  • Maximal effekt ses inom en till två timmar vid oral tillförsel. Effekten kvarstår i cirka sex timmar.
  • Behandlingen kan behöva dosjusteras vid njurinsufficiens på grund av minskad elimination såväl av oxikodon som av dess metaboliter.

21.8.2 Vanliga biverkningar vid opioidbehandling

Andningsdepression

Opioider kan hämma andningscentrum hos en frisk, smärtfri person. Smärta stimulerar andningscentrum och motverkar denna effekt. Underhållsbehandling med opioider leder relativt snabbt till en toleransutveckling mot de andningsdeprimerande effekterna och risken för andningsdepression (att andningen blir påverkad) är liten hos patienter som stått på en opioid ett tag, i jämförelse med personer som provar opioider för första gången.

Förstoppning

Förstoppning är en närmast ofrånkomlig biverkan och kvarstår under hela behandlingstiden. Egentligen handlar det om mer än bara förstoppning; opioider gör att tarmrörelserna blir långsammare, men också att det blir en ökad tonus (ökad muskelspänning) i glatt muskulatur både i tarmar, njurvägar och gallvägar. På engelska kallas detta syndrom med förstoppning och tonusökning för OIBD (opioidinduced bowel dysfunction) och innebär förutom risken för förstoppning att patienten i svåra fall också kan drabbas av buksmärtor, gasbildning, utspänd buk, aptitlöshet och illamående.

Behandlingen består av att förebygga besvären genom att vid opioidinsättning påbörja laxantiabehandling. Ofta kombineras motorikstimulerande medel (till exempel pikosulfat) med osmotiskt verkande laxantia (till exempel makrogol). Kombinationspreparat som innehåller naloxon (till exempel oxikodon och naloxon) anses ge mindre risk för förstoppning.

Generellt sett har preparat som hämmar morfinreceptorer (my-receptorn) perifert i tarmen en effekt som vanliga laxermedel inte har: de minskar tonusökningen (muskelspänningen) i tarmväggen och i gall- och njurvägar. Till dessa preparat hör naloxon (delkomponent i Targiniq®), naloxegol (Moventig®) och metylnaltrexon (Relistor®).

Illamående

Illamående drabbar cirka 30 procent av patienterna och risken ökar hos uppegående patienter. Behandlingen ska vara förebyggande och lämpliga preparat är meklozin, metoklopramid och haloperidol. Tolerans utvecklas oftast mot illamåendet och efter tio till tolv dagar kan man hos en besvärsfri patient övergå till medicinering vid behov.

Trötthet

Trötthet och lätt sedering är vanlig i behandlingens inledning. Eftersom initial trötthet kan upplevas som en mycket störande biverkan bör både patienten och de anhöriga informeras om att tolerans utvecklas inom fyra till sju dagar och besvären brukar då normalt minska.

I den sista fasen av palliativ vård är den terapeutiska bredden för vanliga analgetika ibland snäv. Till exempel kan den dos morfin som ger acceptabel smärtlindring vara mycket nära den dos som ger vakenhetspåverkan. Detta förhållande påkallar noggrann och upprepad dostitrering.

Kognitiv dysfunktion

Risken för kognitiv påverkan ökar vid behandling av äldre patienter och svårt sjuka. Koncentration och minne påverkas men även förvirring, hallucinationer och mardrömmar kan uppkomma. Orsaken är ofta multifaktoriell och flera behandlingsåtgärder kan krävas.

Opioidinducerad hyperalgesi (OIH)

Förutom opioidernas välkända biverkningar finns ett annat viktigt problem som man bör känna till: opioiderna i sig kan ge upphov till mycket svåra smärttillstånd, i stället för att lindra smärtan. Rent konkret innebär detta att ju mer opioider man ger till en patient som drabbats av OIH, desto mer ont får hen. Till slut kan man hamna i en situation där man sprutar morfin men patienten skriker av smärta.

Av den anledningen är det viktigt att förstå lite grann om de bakomliggande mekanismerna som kan ge upphov till OIH. Problemet är vanligast vid morfin- och hydromorfonbehandling, framför allt hos patienter som i livets slutskede får en sviktande njurfunktion. Detta beror på att morfinet metaboliseras (omvandlas) till två nedbrytningsprodukter som förkortas M6G och M3G. M6G är starkt smärtstillande och bidrar till morfinets effekter, medan M3G kan ge upphov till biverkningar om det ansamlas. Biverkningarna handlar om hyperalgesi (ökad smärtupplevelse, det vill säga en smärtsam retning gör mer ont än den ”borde” göra) och allodyni (då en icke smärtsam beröring utlöser smärta). Även små muskelryckningar kan förekomma. Risken finns att man tolkar detta nya smärttillstånd som ”vanlig” smärta och ger ytterligare morfin, vilket leder till att det ansamlas ännu mer M3G och smärtan blir bara värre.

Förutom ansamlingen av metaboliten M3G bidrar andra komplicerade mekanismer till uppkomsten av OIH. Bland dessa kan nämnas aktivering av NMDA-receptorn, en ökning av dynorfin spinalt och en obalans i nedåtstigande smärtbanesystem som gör att smärtimpulserna inte bromsas på vanligt sätt. Vid OIH brukar också känsligheten för glutamat öka.

Trots att OIH har samband med morfintillförsel (och därmed halten av M3G) är det viktigt att känna till att allodynin inte medieras av morfinreceptorn (my-receptorn). Naloxon har därför inte effekt på allodyni vid ett OIH-tillstånd.

OIH är komplicerat och det finns ibland anledning att konsultera andra specialister. Man bör rent konkret ta ställning till additiv farmakologisk behandling och överväga att göra ett opioidbyte. Följande åtgärder kan övervägas:

  • Se till att patienten får i sig vätska (eventuellt stöddropp, eventuellt i kombination med vätskedrivande) för att skölja ut metaboliter.
  • Opioidrotation kan vara ett alternativ, det vill säga att byta till en opioid som har låg risk för OIH (till exempel oxikodon eller metadon). Metadon kan dessutom hämma NMDA-receptorn och kan därmed ha en extra god effekt.
  • NSAID-preparat (antiinflammatoriska preparat såsom naproxen, ibuprofen och diklofenak) kan sättas in om patienten inte redan står på det. NSAID kan minska det totala behovet av opioider och dessutom minska mängden glutamat (eftersom prostaglandiner bidrar till glutamatfrisättning och en prostaglandinhämmare minskar därmed glutamat i bakhornet i CNS).
  • Insättning av en ren NMDA-hämmare kan också ha effekt (metadonet har viss NMDA-hämmande effekt medan ketamin och esketamin har en mer renodlad NMDA hämmande effekt).

Toleransutveckling och opioidinducerad hyperalgesi kan vara svåra att särskilja hos den svårt sjuka patienten och kräver skilda behandlingsstrategier. Vid toleransutveckling bör högre grunddos och extrados ges vid behov för förbättrad smärtlindring. Opioidinducerad hyperalgesi innebär tvärtom att en större opioiddos ger ökad smärtkänslighet och generaliserad smärta.

21.8.3 Behandlingsstrategier

All behandling ska vara individualiserad. Valet av opioid styrs av aktuell smärtmekanism, njurfunktion, biverkningar och tänkt administrationssätt. Dosökningar med cirka 30–50 procent är vanliga i behandlingens titreringsfas. Om grunddosen är låg brukar 50 procent fungera (till exempel att öka dygnsdosen av peroralt morfin från 40 mg till 60 mg), medan man vid högre dygnsdoser bör välja cirka 25–30 procent (till exempel att öka dygnsdosen av peroralt morfin från 400 mg till cirka 500 mg) Opioider har ingen maxdos utan doseringen styrs av den smärtstillande effekten och biverkningarna. I det fortsatta förloppet kräver sjukdomsprogress ofta successivt ökade doser. Det är ändå viktigt att komma ihåg att om smärtan är morfinkänslig brukar ganska måttliga dygnsdoser krävas. Om behovet av opioider räknat i peroralt morfin överstiger 100–200 mg per dygn finns det skäl att analysera smärtan med avseende på om den har delkomponenter där annan kompletterande behandling kan behövas, till exempel antiinflammatoriska preparat.

Behovet av extradoser styr eventuell ökning av underhållsdosen. Vid cancerrelaterad smärta rekommenderas i första hand peroral behandling. Vid otillfredsställande smärtlindring trots ökad dos kan subkutan eller intravenös behandling prövas, förutsatt att smärtan bedöms vara opioidkänslig. Vid en stabil smärtsituation där fortsatt oral administrering inte är möjlig kan byte till transdermalt fentanyl eller subkutan pump övervägas.

Ofta förekommer flera olika typer av smärta, vilket medför att en kombinationsbehandling av flera läkemedel kan behövas.

21.8.4 Byte av opioid

Byte från en opioid till en annan kan bli aktuellt om patienten är väl smärtlindrad men har besvärande biverkningar. Om bytet görs hos en väl smärtlindrad patient ska startdosen av den nya opioiden reduceras. Detta beror på inkomplett korstolerans mellan de olika preparaten, vilket innebär att preparatet man byter till kan förväntas ha något starkare effekt än vad tabellen anger. En klok strategi är därför att inte börja med för hög dos av det nya preparatet, men däremot vara redo att öka dosen successivt. Vid otillfredsställande smärtlindring görs en ny smärtanalys.

I praktiken kan ett byte mellan två opioider hos en väl smärtlindrad patient se ut på följande sätt:

  • Välj ny opioid utifrån smärtmekanism, biverkningsmönster och njurfunktion.
  • Beräkna den ekvianalgetiska dosen.
  • Reducera dosen av den nya opioiden till 50–75 procent av ekvianalgetisk dos.
  • Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregående opioiden.
  • Utvärdera och justera utifrån effekt och biverkningar.

Grundprinciper för behandling med starka opioider kan sammanfattas enligt nedan:

  • Smärtbehandling kan inledas antingen med kortverkande eller med långverkande preparat.
  • Patienten ska alltid ha tillgång till extrados.
  • Fortsatt dostitrering sker med hjälp av mängden extradoser.
  • Läkemedel mot förstoppning och illamående ordineras.
  • Vid övergång från peroral till subkutan eller intravenös behandling ges hälften till en tredjedel av den perorala dosen, beroende på vilket preparat det är frågan om. Därefter ska behandlingen utvärderas och justeras.
  • Vid opioidbyte ska den nya opioiddosen reduceras.
     

Individualiserad behandling utgör en förutsättning för god smärtlindring eftersom upptag och effekt skiljer mycket mellan olika personer. För att effektivt behandla smärta med opioider i livets slutskede krävs god kännedom om olika opioiders administrationssätt och farmakologi. Unga, gamla och/eller opioidtoleranta patienter kräver ytterligare omsorg och kunskap för att smärtbehandling med opioider ska fungera optimalt. Äldre personers och barns smärta underdiagnostiseras ofta, eller underbehandlas med mindre potenta opioider såsom tramadol och kodein. Svår opioidkänslig smärta hos äldre och barn ska behandlas med mer potenta opioider, men doserna måste anpassas då äldre generellt har en högre känslighet för opioider än yngre. En lägre dos till en äldre patient kan ge lika god smärtstillande effekt som en högre dos till en medelålders person.

Tabell 6. Guide till farmakologisk behandling av nociceptiv smärta i livets slutskede. Kommentar från vårdprogramgruppen: Vid njursvikt bör alla opioider med aktiva metaboliter undvikas alternativt bör dosen reduceras och effekt och biverkningar följas noggrant över tid på grund av risk för ackumulering av aktiva metaboliter.

Smärttyp

Njur-funktion

Biverkningar

Preparatval

Visceral kontinuerlig smärta

Molande buksmärta,
t.ex. vid peritoneal
karcinos

Normal

 

Morfin, ev. NSAID och paracetamol.

Normal

Illamående/
kräkningar

Parenteralt morfin, senare eventuell övergång till transdermalt fentanyl. Övergång till hydromorfon vid höga doser morfin parenteralt.

 

Nedsatt

 

Oxikodon, vid höga doser parenteralt görs övergång till hydromorfon.

Smärta från
leverkapseln

 

 

Betametason, sedan NSAID, ev. morfin.

Visceral intermittent smärta

Krampsmärta i buken
eller urogenitalregion-
en, t.ex. ileus/subileus

Normal

 

Buscopan subkutant, NSAID. Om molande grundsmärta finns ges morfin. Vid utbredda metastaser ges betametason mot visceralt ödem med sekundär smärta.

 

Nedsatt

 

Som ovan men uteslut NSAID och byt morfin mot oxikodon.

Djup somatisk kontinuerlig smärta

Molande värk i skelett, mjukdelar

Normal

 

NSAID, paracetamol, morfin, ev. betametason  och bisfosfonat.

 

Normal

Illamående/
kräkningar

NSAID parenteralt. Parenteralt morfin, senare övergång till transdermalt fentanyl. Övergång till hydromorfon vid höga doser morfin parenteralt. Eventuellt betametason.

 

Nedsatt

 

Paracetamol, oxikodon, vid höga doser  parenteralt görs övergång till hydromorfon. Eventuellt betametason.

Ytlig somatisk kontinuerlig smärta

Molande värk i cancersår

Normal

 

Paracetamol, NSAID. Lokal morfinbehandling vid inflammation. Ofta dålig effekt av systemisk opioid. 

Somatisk intermittent smärta

Kramper i perifer muskulatur

Normal

 

Låg dos bensodiazepin.

Aktivitetsutlöst
skelettsmärta

Normal

 

Paracetamol, NSAID, ev. betametason. Morfin vid molande grundsmärta. Transmukosalt/sublingualt/intranasalt fentanyl vid smärtgenombrott. Strålbehandling.          Eventuellt bisfosfonat.

21.8.5 Farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter

Nedsatt njurfunktion och/eller leverpatologi utgör ingen kontraindikation mot behandling med opioidanalgetika. Nedsatt njur- och/eller leverfunktion innebär däremot att opioidbehandlingen får anpassas ytterligare efter individens förutsättningar. Upprepad dosering av morfin vid njursvikt är dock förenat med hög risk för överdosering på grund av ackumulation av aktiva vattenlösliga metaboliter. Vid låga värden avseende kreatininclearance, till exempel < 30 ml per minut, är den renala eliminationen av vattenlösliga aktiva metaboliter avsevärt försämrad. Tilltagande biverkningar såsom sedering och förvirring hos en morfinbehandlad patient kan orsakas av nedsatt njurfunktion eller vätskebrist. Det kan vara lämpligt med byte till en opioid som är mindre beroende av renal elimination än morfin (buprenorfin, fentanyl, ketobemidon, metadon eller oxikodon), men även dosanpassning och vätskeersättning kan förbättra situationen för den svårt sjuka patienten.

Spädbarn i neonatalperioden (0–30 dagar efter födsel) och mycket gamla är särskilt känsliga för opioider och dessa preparats biverkningar. Utvärdering av opioiders effekt och biverkningar är problematisk i dessa åldersgrupper och vid nedsatt kognitiv funktion.

Nyinsättning av läkemedel som hämmar leverenzymer (cytokrom P450), till exempel flukonazol och SSRI, kan leda till ökad effekt hos patienter som behandlas med metadon, oxikodon eller fentanyl. Allvarlig sedering och andningsdepression finns beskriven efter flukonazol hos fentanyl- och metadonbehandlade patienter. Enzyminducerare, till exempel karbamazepin eller antivirala medel, kan utlösa abstinens och smärtgenombrott hos metadonbehandlade patienter.

21.9 Smärtbehandling med icke-opioider i livets slutskede

I den konventionella arsenalen för nociceptiv smärta finns tre preparatgrupper med relativt distinkta analgetiska mekanismer: paracetamol, NSAID och opioider. Utöver dessa finns ett flertal preparat med andra verkningsmekanismer, med varierande dokumentation och klinisk erfarenhetsbas. Hormonterapi, kemoterapi och radionukleoider kommer inte att beröras här.

21.9.1 Farmakologisk grundarsenal

Till den farmakologiska grundarsenalen hör

  • paracetamol
  • NSAID
  • kortikosteroider
  • läkemedel mot neuropatisk smärta (antidepressiva, antiepileptika, tramadol)
  • spasmolytika preparat.

Paracetamol

Paracetamol har en etablerad plats i terapiarsenalen även vid svår smärta. Frånsett levertoxicitet har det få kontraindikationer och det finns även en intravenös beredning som fått en omfattande användning, exempelvis i intensivvårdssituationer. Paracetamols bidrag till smärtlindringen vid samtidig behandling med potenta opioider i palliativmedicinska sammanhang har dock ifrågasatts. Vid klinisk god smärtkontroll bör utsättningsförsök genomföras, då man ur ett mekanismbaserat perspektiv endast ska använda de preparat som adderar till smärtlindringen. Har patienten smärtlindring av paracetamol bör tillförseln säkras även i livets slutskede, även om intravenös beredning måste användas.

NSAID

NSAID-läkemedel verkar genom att hämma cyklooxygenasenzymerna och kallas också COX-hämmare. De tillhör våra mest potenta analgetika och har en given plats vid smärttillstånd i livets slutskede. Deras användbarhet i den palliativa vården begränsas dock av välkända och ibland svåra biverkningar såsom andfåddhet på grund av vätskeretention, blödningsrubbningar, gastrointestinala besvär, njursvikt och ökad risk för förvirringstillstånd. Biverkningarna är ofta dosberoende och riskerna ökar med behandlingstidens längd. I situationer där patienten inte kan inta läkemedel peroralt kan COX-hämmare ges intravenöst. Detta avser såväl selektiva COX2-hämmare (parecoxib) som oselektiva (ketorolak och diklofenak). Ketorolak kan även ges subkutant.

Kortikosteroider

Vid vissa tillstånd i samband med spridd cancer kan kortikosteroider ha god effekt på smärtan. Detta gäller bland annat vid inflammatoriska tillstånd, skelettsmärta beroende på skelettmetastaser, perineuralt ödem (svullnad och inflammation runt nerver), ryggmärgskompression, subileus eller ileus och engagemang av kapseln till solida organ. Biverkningar i form av svampinfektioner, hyperglykemi och störd dygnsrytm med uppvarvning kan komma snabbt och risken för gastrointestinala komplikationer i form av magsår är kraftigt ökad i kombination med NSAID. Vid längre behandlingstider finns risk för biverkningar i form av till exempel muskelsvaghet i stora muskelgrupper och osteoporos, men de behöver nödvändigtvis inte beaktas om den förväntade överlevnadstiden är kort.

Läkemedel mot neuropatisk smärta

Rekommendationer för behandling av neuropatisk smärta (nervsmärta) är väletablerade i flera nationella och internationella guidelines. Det finns inga skäl att frångå dessa riktlinjer för smärta i livets slutskede. Pentiner (gabapentin och pregabalin) är förstahandspreparat vid neuropatiska smärtkomponenter, men i cancersammanhang i sena palliativa skeden bör man starta med betydligt lägre doser än de som rekommenderas i FASS. Upptrappningen bör också ske långsammare och slutdosen är ofta lägre än den som beskrivs i FASS. Tillägg av tricykliska preparat (till exempel amitriptylin) kan med fördel göras om gabapentinet eller pregabalinet inte har fullgod effekt. Även här startar man med mycket låga doser (kvällsdos) och ökar långsamt. I motsats till vid neuropatiska icke-cancertillstånd kan kortison i medelhög eller hög dos ha god effekt vid cancerrelaterade neuropatiska komponenter, då cancern ofta ger upphov till en inflammatorisk svullnad som även påverkar nerver och utlöser neuropatisk smärta. Även tillägg av metadon (som har flera verkningsmekanismer) kan övervägas men förutsätter specialkunnande då metadonet är komplicerat. Oxikodon har också en plats vid neuropatisk smärta, inte minst vid postherpetisk neuralgi (nervsmärta efter Herpes zoster-infektion).

Då Läkemedelsverkets rekommendationer skrevs fanns inte tapentadol som kan utgöra ett alternativ i situationer med samtidig nociceptiv och neuropatisk smärta.

I läkemedelssammanhang använder man ofta begreppet NNT, det vill säga Numbers Needed to Treat. NNT är ett mått på hur många patienter man behöver behandla för att få en tydlig effekt (minst 50 procents smärtreduktion). NNT-uppgifter är svårvärderade vid neuropatisk smärta eftersom det finns många olika former av neuropatisk smärta. Man kan till exempel inte jämföra smärtan vid en postherpetisk neuralgi med en nervsmärta när en cancerpatient får en kotkollaps och en nervrot blir inklämd rent mekaniskt. De siffror som trots allt finns i litteraturen ger en viss vägledning, även om de inte är hela sanningen. I vissa studier återfinner man följande NNT-värden: tricykliska antidepressiva: 2,3; oxikodon: 2,5 och gabapentin: 3,2. NNT värdet måste vägas mot risken för biverkningar (NNH, det vill säga Number Needed to Harm) och mot den aktuella typen av nervsmärta.

Spasmolytika preparat

Vid obstruktion av njurvägar, gallvägar eller tarmar kan en spasm eller koliksmärta uppstå som är mycket smärtsam. Kombinationspreparat av opioider och antikolinergika såsom morfin-skopolamin bör undvikas eftersom risken för biverkningar är större vid läkemedel med fasta kombinationer. Däremot kan butylskopolamin eller glykopyrron ha god smärtlindrande effekt.

21.9.2 Specialistpreparat

Om grundarsenalen inte räcker behöver läkare med speciell kunskap och särskilt intresse för problematiken kontaktas. Ytterligare ett antal preparat kan då bli aktuella att använda, till exempel

  • ketamin
  • bisfosfonater
  • lokalanestetika systemiskt
  • alfa-2-adrenoreceptoragonister
  • spinal behandling
  • neurolytiska blockader.

Även metadon ska i de flesta fall betraktas som ett specialpreparat.

Ketamin

Ketamin har funnits på marknaden i snart 50 år. Från början introducerades och användes det som ett narkosmedel, men i lägre doser har ketamin även funnit användning som analgetikum. Dess unika verkningsmekanism med ringa påverkan på andning och cirkulation har gett ketamin en plats även inom palliativmedicinen. Ketamin kan ha en positiv effekt vid opioidinducerad hyperalgesi (OIH), central sensitisering och rörelsekorrelerad smärta. Även om de kliniska erfarenheterna är goda och enstaka rapporter finns om goda effekter är det strikt vetenskapliga stödet för ketamin inom palliativ vård svagt. Några etablerade riktlinjer för palliativmedicinsk användning finns därför inte.

Bisfosfonater

Bisfosfonater har visat sig kunna minska smärtan från skelettmetastaser och i vissa fall har dramatiska effekter uppnåtts. Användningen inom den palliativa vården begränsas dock av att det tar lång tid innan full effekt uppnås, även om intravenös tillförsel i högre doser visat sig ha en snabbt insättande effekt i vissa fallbeskrivningar.

Lokalanestetika systemiskt

Systemiska lokalanestetika har använts inom smärtmedicinen sedan länge, både intravenöst och oralt. Det vetenskapliga stödet har dock varit svagt. Inom palliativmedicinen finns fallrapporter om goda effekter av intravenöst lidokain vid opioidrefraktär smärta.

Alfa-2-adrenoreceptoragonister

Alfa-2-adrenergaagonister kan ge analgetiska effekter av klinisk betydelse spinalt, oralt, intravenöst och subkutant. De kan även intensifiera och förlänga blockadeffekten av lokalanestetika.

Spinal smärtbehandling

I palliativ vård bör möjligheten med intratekal läkemedelsadministration prövas, samtidigt som man bör känna till att OIH ibland uppstår just vid spinal smärtbehandling med morfin. Om så är fallet kan man överväga att bara ha ett lokalbedövningsmedel i spinalkatetern (bupivakain, det vill säga Marcain®) och komplettera med oxikodon eller metadon genom annan tillförsel. Spinal smärtbehandling kan ge opioida effekter med högre koncentrationer vid receptorerna i ryggmärgen och möjligen i hjärnan än vid systemisk behandling. Lokalanestetika kan också vara en värdefull behandlingsmetod. Intratekal tillförsel av lokalanestetika, till exempel bupivakain med eller utan kombination med morfin, är en värdefull behandlingsmetod när systemiskt tillförda opioider ger otillräcklig smärtlindring. Som exempel kan en låg intratekalkateter (i ländryggshöjd) ge god smärtlindring vid recidiv av vulvacancer som kan ge upphov till mycket svåra smärttillstånd. Dessa smärtor svarar som regel ganska dåligt på peroralt morfin. Doseringen sker med fördel via en patientkontrollerad pump.

Neurolytiska blockader

Neurolytiska blockader används nu mindre ofta än tidigare, sannolikt på grund av att mer konservativa smärtlindringsmodaliteter blivit effektivare, men också på grund av att den nervpåverkan som uppstår vid en neurolytisk blockad på sikt kan leda till nya, sekundära smärtor om patienten blir en långtidsöverlevare. Dock finns ännu en plats för dessa tekniker, inte minst vid pankreascancer.

21.9.3 Akut smärtkris – rådgör med specialist!

Det händer att smärtsituationen blir så akut att den får karaktären av en medicinsk akutsituation. Det är då viktigt att snabbt bryta smärtan med farmaka med så kort effektlatens som möjligt. Det är också en fördel om effektdurationen är kort, eftersom tillfällig överdosering då blir ett mindre bekymmer. Exempel på substanser som kan ges intravenöst i detta sammanhang är ketorolak, parecoxib eller ketamin (för dosering se Läkemedelsverkets information) (311).

21.10 Klinisk beslutsprocess

Följande flödesschema avser att ge en struktur till stöd för den kliniska beslutsprocessen. När smärtbehandlingen ter sig otillräcklig har patienten ofta en komplex symtombild, där smärta och andra svåra symtom (till exempel illamående, dyspné eller ångest) överlappar. Därför innehåller flödesschemat symtomproblematik i ett vidare perspektiv.

Figur 8. Klinisk beslutsprocess – översikt.

Figur 9. Klinisk beslutsprocess – behandlingssvikt avseende smärta (311).